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阿哌沙班

阿哌沙班用途

Apixaban 是一种高度选择性的,可逆的 Factor Xa 抑制剂,抑制人和兔的 Factor Xa,Ki 值分别为 0.08 nM 和 0.17 nM。

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阿哌沙班名称

[ CAS 号 ]:
503612-47-3

[ 中文名 ]:
阿哌沙班

[ 英文名 ]:
Apixaban

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Eliquis
Apixaban
BMS 562247-01
UNII-3Z9Y7UWC1J
S1593_Selleck

阿哌沙班生物活性

[ 描述 ]:

Apixaban 是一种高度选择性的,可逆的 Factor Xa 抑制剂,抑制人和兔的 Factor Xa,Ki 值分别为 0.08 nM 和 0.17 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 因子Xa

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

IC50: 0.08 nM (Human Factor Xa), 0.17 nM (Rabbit Factor Xa)

[体外研究]

阿哌沙班对因子Xa表现出高度的效力,选择性和功效,人因子Xa和兔因子Xa的Ki分别为0.08 nM和0.17 nM [1]。在体外,阿哌沙班可延长正常人血浆的凝血时间,浓度(EC2x)分别为3.6μM,0.37μM,7.4μM和0.4μM,这两者分别需要使凝血酶原时间(PT)加倍,凝血酶原时间改变(mPT) ),激活部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和HepTest。此外,Apixaban在人和兔血浆中表现出最高的效力,但在PT和APTT试验中对大鼠和狗血浆的效力较低[2]。

[体内研究]

阿哌沙班显示出优异的药代动力学,具有非常低的清除率(Cl：0.02L/kg/h),并且在狗中具有低的分布容积(Vdss：0.2L/kg)。此外,阿哌沙班还具有适度的半衰期(T1/2：5.8小时)和良好的口服生物利用度(F：58％)[1]。在动静脉-分流血栓形成(AVST),静脉血栓形成(VT)和电介导的颈动脉血栓形成(ECAT)兔模型中,Apixaban产生剂量依赖性抗血栓形成作用,EC50分别为270 nM,110 nM和70 nM [2] 。阿哌沙班显着抑制因子Xa活性,离体兔IC50为0.22μM[3]。在黑猩猩中,Apixaban也显示出小的分布容积(Vdss：0.17 L/kg),低全身清除率(Cl：0.018 L/kg/h)和良好的口服生物利用度(F：59％)[4]。

[激酶实验]

用Russell v蛇毒液活化后获得纯化的FXa，然后进行亲和层析。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳判断，所得FXa的纯度> 95％。 FXa的底物亲和力值，表示为人，兔，大鼠和狗FXa的Michaelis-Menten-Henri常数（Km），使用显色底物S-2765测定，为36,60,240和70μM，分别。通过使用SpectraMax 384 Plus板读数器和SoftMax在25℃下测量405nm处的吸光度达30分钟来监测底物水解。每种底物和抑制剂浓度对的FXa活性一式两份测定。通过使用GRAFIT将稳态底物水解速率的非线性最小二乘拟合计算为竞争抑制方程（方程式1）来计算Ki值，其中v等于OD min-1中的反应速度，V max等于最大反应速度，S等于底物浓度，I等于抑制剂浓度。

[动物实验]

简言之，用氯胺酮（50mg / kg im）和甲苯噻嗪（10mg / kg im）麻醉雄性新西兰白兔，并将它们的股动脉，颈静脉和股静脉插入导管。根据需要补充这些麻醉剂。血栓形成由含有丝线的动静脉（AV） - 分流装置诱导。血液通过AV分流器从股动脉流入相反的股静脉40分钟。然后断开分流器并称重用血栓覆盖的丝线。由于阿哌沙班在兔中具有<5％的口服生物利用度（未公开的结果），因此将其静脉内施用用于体内研究。为了获得具有最小实验变异性的稳定血浆水平，在分流放置前1小时通过连续静脉输注给予阿哌沙班，磺达肝素或载体。在整个实验过程中继续输注。华法林或媒介物每天口服一次，持续4天。在华法林或载体的最后口服剂量后第4天，兔子在1.5小时后麻醉，并且在给药后约2小时评估治疗效果。分流放置后20分钟收集用于测定凝血时间或血浆水平的动脉血样。阿哌沙班的血浆水平通过特异性和灵敏的液相色谱质谱法（LC / MS / MS）测量。在用阿哌沙班，磺达肝素或华法林治疗的兔子中，这些药剂的抗血栓形成作用表示为基于治疗对比相应的平均载体的血栓形成的抑制百分比。 ED50值（产生50％血栓形成抑制的剂量）如下所述测定。阿哌沙班组治疗由载体（10％N，N-二甲基乙酰胺; 30％1,2-丙二醇; 60％水）（n = 4）和阿哌沙班（mg / kg / h）组成，0.03（n = 7），0.1（n = 7），0.3（n = 7），1（n = 7）和3（n = 3）。磺达肝素组治疗包括载体（生理盐水）（n = 6）和磺达肝素（mg / kg / h1），0.01（n = 5），0.03（n = 5），0.1（n = 5），0.3（n） = 5），和1（n = 5）。华法林组治疗包括载体（水）（n = 6）和华法林（mg / kg /天）0.1（n = 6），0.3（n = 6），1（n = 6）和3（ N = 6）。

[参考文献]

[1]. Pinto DJ, et al. Discovery of 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (apixaban, BMS-562247), a highly potent, selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor of blo

[2]. Wong PC, et al. Apixaban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemostatic studies. J Thromb Haemost. 2008 May;6(5):820-9.

[3]. Zhang D, et al. Metabolism, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the factor Xa inhibitor apixaban in rabbits. J Thromb Thrombolysis. 2010 Jan;29(1):70-80.

[4]. He K, et al. Preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban, a potent and selective factor Xa inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2011 Sep;36(3):129-39.

[相关活性小分子]

阿哌沙班物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
770.5±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₅N₅O₄

[ 分子量 ]:
459.497

[ 闪点 ]:
419.8±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
459.190643

[ PSA ]:
110.76000

[ LogP ]:
0.48

[ 外观性状 ]:
固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.705

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

阿哌沙班安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

阿哌沙班相关知识

【阿哌沙班】-说明书-作用-阿哌沙班片副作用

2018-12-25 17:35:42

导读：阿哌沙班（INN，商品名Eliquis）是一种用于预防静脉血栓栓塞(thromboembolism)和房颤中风的抗凝血剂。它是一种直接Xa因子抑制剂(direct factor Xa inhibitor)。自2011年5月阿哌沙班已在欧洲上市。该药由辉瑞和百时美施贵宝的合资企业开发。【药品名...