TAN-452

TAN-452 是一种具有口服活性,选择性的外周作用的 δ 阿片受体 (DOR) 拮抗剂,Ki 值为 0.47 nM,Kb 值为 0.21 nM。TAN-452 是 μ 阿片受体 (MOR；Ki=36.56 nM；Kb=9.43 nM) 和 κ 阿片受体 (KOR；Ki=5.31 nM；Kb=7.18 nM) 的拮抗剂。TAN-452 是 Naltrindole 的衍生物,具有较低的大脑渗透性,可减轻吗啡引起的副作用,而不会影响疼痛控制。

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Ki: 0.47 nM (DOR), 36.56 nM (MOR) and 5.31 nM (KOR)[1] Kb: 0.21 nM (DOR), 9.43 nM (MOR) and 7.18 nM (KOR)[1]

TAN-452(p.o.为1,3,10 mg/kg或s.c.为0.3,1,3 mg/kg mg/kg)抑制吗啡诱导的雪貂呕吐[1]。TAN-452(PO为30 mg/kg/2 mL,IV为3 mg/kg/mL)的T1/2为2.1小时[1]。TAN-452以剂量依赖性方式抑制吗啡诱导的小肠转运(SIT)抑制。单用30 mg/kg的TAN-452不会影响SIT[1]。TAN-452(10,30 mg/kg；s.c.) 在给药后30分钟显著抑制吗啡诱导的镇痛作用。TAN-452(po)在高达300 mg/kg时不会产生任何影响[1]。动物模型：雄性雪貂(1.3-1.9 kg)[1]剂量：1,3,10 mg/kg(p.o.)或0.3,1,3 mg/kg (s.c.)给药：PO或SC；吗啡结果前：半数动物口服1 mg/kg,并在3和10 mg/kg时完全消除呕吐。皮下注射0.3、1和3 mg/kg可完全消除呕吐。动物模型：Crj:光盘(SD)IGS雄性大鼠(7周龄)[1]剂量：PO 30 mg/kg/2 mL或静脉给药3 mg/kg/mL(药代动力学分析)给药：口服或静脉注射结果：T1/2为2.1小时,CL为78.1 mL/min•kg,Vss为12.1 L/kg,Cmax为526 ng/mL。

[1]. Tsutomu Suzuki, et al. Pharmacological profile of TAN-452, a novel peripherally acting opioid receptor antagonist for the treatment of opioid-induced bowel syndromes. Life Sci. 2018 Dec 15;215:246-252.