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3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺

用途

Opaganib (ABC294640) 是一种选择性的竞争性的鞘氨醇激酶 2 (SK2) 抑制剂,Ki 为 9.8 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
915385-81-8

[ 中文名 ]:
3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺

[ 英文名 ]:
ABC294640

[英文别名 ]:

ABC 294640
ABC294640

生物活性

[ 描述 ]:

Opaganib (ABC294640) 是一种选择性的竞争性的鞘氨醇激酶 2 (SK2) 抑制剂,Ki 为 9.8 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 免疫及炎症 >> SPHK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 9.8 μM (SK2)[1]

[体外研究]

使用重组人SK1和SK2,Opaganib显示SK2的剂量依赖性抑制,IC50约为60μM,而不影响浓度高达至少100μM的SK1活性。相反,N,N-二甲基鞘氨醇(DMS)抑制SK1和SK2,IC50值分别为约60和20μM。在2.5至25μM鞘氨醇存在下,不同浓度的Opaganib(ABC294640)的动力学分析表明抑制SK2的Ki为9.8±1.4μM。 Opaganib(ABC294640)以剂量依赖的方式降低[3H] S1P的形成,IC50值为26μM[1]。对于A-498和Bxpc-3细胞,Opaganib(ABC294640)的IC50值分别约为50和60μM;而对于这些细胞,Opaganib(ABC294640)的IC50值约为20和40μM[2]。

[体内研究]

Opaganib诱导大鼠血细胞比容的短暂轻微下降。血液学研究表明,给予100或250 mg/kg /天的动物的红细胞数和血细胞比容降低约20％;并且治疗大鼠中性粒细胞略有增加,嗜碱性粒细胞减少[1]。在手术前1小时,用Opaganib(50mg/kg)(一种鞘氨醇激酶-2(SK2)的选择性抑制剂)对小鼠进行强饲,并对1小时的热缺血进行~70％的肝脏,然后再灌注。 Opaganib治疗在很大程度上阻止了体内缺血再灌注(IR)后鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的增加[2]。

[细胞实验]

为了确定测试化合物（例如，Opaganib（ABC294640））对增殖的影响，将细胞接种到96孔微量滴定板中并使其附着24小时。将不同浓度的Opaganib加入各孔中，并将细胞再孵育72小时。在此期间结束时，通过使用磺酰罗丹明结合测定来确定活细胞的数量。杀死的细胞百分比计算为与对照培养物相比磺酰罗丹明结合的降低百分比。通过使用GraphPad Prism [1]进行抑制曲线的回归分析。

[动物实验]

大鼠[1] Sprague-Dawley雄性大鼠（7-8周龄）每天口服给予0,100或250mg ABC294640·HCl / kg在0.375％聚山梨醇酯-80的PBS溶液中7天。每天观察动物的活力，总毒性迹象和行为变化，并在研究第1天和第7天进行一系列详细观察。在研究的第8天从所有动物采集血液用于血液学，临床生物化学，和血清学评估，并牺牲动物。对所有研究大鼠进行大体尸检，并在对照和高剂量水平组中评估选择的器官和组织。小鼠[3]雄性C57BL / 6（8-9周）小鼠在1小时前用50mg / kg的Opaganib（ABC294640）或等体积的载体（0.375％Tween 80在磷酸盐缓冲盐水中，pH7.1）强饲手术。在乙醚麻醉下，诱导缺血至总肝脏的70％1小时。打开血管钳后，除去非缺血性肝叶，观察小鼠7天的存活。假手术包括等效麻醉和无缺血的剖腹手术。

[参考文献]

[1]. French KJ, et al. Pharmacology and antitumor activity of ABC294640, a selective inhibitor of sphingosine kinase-2. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Apr;333(1):129-39.

[2]. Beljanski V, et al. Combined anticancer effects of sphingosine kinase inhibitors and sorafenib. Invest New Drugs. 2011 Dec;29(6):1132-42.

[3]. Shi Y, et al. Sphingosine kinase-2 inhibition improves mitochondrial function and survival after hepatic ischemia-reperfusion. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):137-45.

[4]. Liu Q, et al. Inhibition of sphingosine kinase-2 suppresses inflammation and attenuates graft injury after liver transplantation in rats. PLoS One. 2012;7(7):e41834.

[相关活性小分子]