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PF 477736

PF 477736用途

PF 477736 是一种有效的，ATP 竞争性的 Chk1 抑制剂，K_i 为 0.49 nM，对其选择性是 Chk2 (K_i, 47 nM) 的 100 倍。

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PF 477736名称

[ CAS 号 ]:
952021-60-2

[ 中文名 ]:
(alphaR)-alpha-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂卓-8-基]环己烷乙酰胺

[ 英文名 ]:
PF-477736

[英文别名 ]:

PF-477736
PF 477736

PF 477736生物活性

[ 描述 ]:

PF 477736 是一种有效的,ATP 竞争性的 Chk1 抑制剂,Ki 为 0.49 nM,对其选择性是 Chk2 (Ki, 47 nM) 的 100 倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Chk1:0.49 nM (Ki)

Chk2:47 nM (Ki)

CDK1:9.9 μM (Ki)

[体外研究]

PF 477736(PF-00477736,0.01-1μM)在CA46细胞中以剂量依赖性方式消除喜树碱诱导的DNA损伤检查点。如通过细胞存活测定所确定的,PF 477736(180,360,540nM)在HT29细胞中以时间和剂量依赖性方式增强吉西他滨诱导的细胞毒性。 PF 477736(360 nM)与吉西他滨联合使用可显着降低CDK1的磷酸化,这与检查点消除和细胞进入有丝分裂一致[1]。 PF 477736(PF-00477736)对CDK1活性的抑制作用很差,Ki为9.9μM[1] [2]。

[体内研究]

PF 477736(PF-00477736,4-60mg/kg,ip)每天一次(sid)或每天两次(bid)治疗单独在人结肠Colo205异种移植模型中表现出无抗肿瘤活性。然而,PF 477736依赖性地增强了吉西他滨MTD的抗肿瘤活性。 PF 477736(15和30 mg/kg)诱导组蛋白H3磷酸化和DNA损伤,并增加来自体内异种移植模型的Colo205肿瘤样品中的细胞凋亡[1]。

[细胞实验]

用吉西他滨（15nM）或喜树碱（25nM）处理HT29或人脐静脉内皮细胞16小时。随后以不同浓度添加PF 477736（PF-00477736）。在加入PF477736后4至48小时，除去含药物的培养基并将细胞在无药物培养基中培养。当载体处理的对照细胞90％汇合时（接种8天），收获细胞并通过Coulter计数器计数[1]。

[动物实验]

当肿瘤在指定的治疗方案中体积为100至150mm 3时，通过ip注射施用化学治疗剂或PF 477736（PF-00477736）。吉西他滨在一系列剂量下给药，包括小鼠的最大耐受剂量（MTD），根据每3天一次进行四次治疗（q3d×4）时间表。 PF477736在吉西他滨后24小时开始根据q3d×4方案施用一系列剂量（4-60mg / kg）。考虑到腹膜内给药和体重减轻的行为反应的严重程度为5％至10％，PF 477736的MTD确定为40mg / kg。对于细胞毒性药物，MTD的平均体重减轻的发生率为5％~10％[1]。

[参考文献]

[1]. Blasina A, et al. Breaching the DNA damage checkpoint via PF-00477736, a novel small-molecule inhibitor of checkpoint kinase 1. Mol Cancer Ther. 2008 Aug;7(8):2394-404

[2]. Ashwell S, et al. Keeping checkpoint kinases in line: new selective inhibitors in clinical trials. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Sep;17(9):1331-40.

[相关活性小分子]

PF 477736物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₅N₇O₂

[ 分子量 ]:
419.480

[ 精确质量 ]:
419.206970

[ PSA ]:
134.48000

[ LogP ]:
0.95

[ 外观性状 ]:
yellow

[ 折射率 ]:
1.790

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: ≥20mg/mL

PF 477736安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

PF 477736相关知识

PF-477736的作用 - 生物活性 - 靶点活性

2018-12-03 21:27:28

PF-477736是一种特异的，有效的ATP竞争性Chk1抑制剂（Ki：0.49 nM），还抑制FGFR3，Aurora-A，VEGFR2，Flt3，Fms（CSF1R），Ret和Yes。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。首先我们介绍PF-477736的生物活性：1）体...