JAK3抑制剂VI

JI6是一种强效、选择性和口服活性的FLT3抑制剂,FLT3-WT、FLT3-D835Y和FLT3-D83H的IC50分别为～40、8和4nM。JI6还抑制JAK3和c-Kit,IC50分别为～250和～500nM。JI6可用于急性髓系白血病的研究[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

FLT3-D835H:4 nM (IC50)

FLT3-D835Y:8 nM (IC50)

FLT3-WT:40 nM (IC50)

JAK3:~250 nM (IC50)

c-Kit:~500 nM (IC50)

JI6(3-1000 nM；1-4天)以剂量依赖性方式抑制 MV4-11型细胞的活力,国际50值为 ∼25nM[1]JI6(1-2000 nM；48小时)有效抑制表达 FLT3-ITD,FLT3-D835Y型和 FLT3至d835小时的 HCD-57型细胞的活力,国际50值为 ∼40nM对亲代 HCD-57型或表达 JAK2V617F版的细胞基本没有影响[1]。 JI6(100-500 nM；24小时)在表达 第三代和 FLT3-D835Y型的 HCD-57型细胞中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞[1]。 JI6(50-500 nM；3小时)抑制表达 第三代和 FLT3-D835Y型的 HCD-57型细胞中 第3页及 ERK公司和 Akt公司的磷酸化[1]。 细胞活力测定[1]细胞系：MV4-11、HL60、Karpas 299和Jurkat细胞浓度：3-1000 nM培养时间：48小时结果：抑制MV4-11细胞,JI6在高达1μM的浓度下对其余三个细胞无影响。细胞凋亡分析[1]细胞系：FLT3-ITD-和FLT3-D835Y转化的HCD-57细胞浓度：100,500 nM培养时间：24小时结果：增加了凋亡和坏死细胞的百分比,对母体HCD-57的凋亡没有影响。细胞周期分析[1]细胞系：FLT3-ITD和FLT3-D835Y转化的HCD-57细胞浓度：100,500 nM培养时间：24小时结果：FLT3-ITD和D835Y细胞中G2和S期细胞显著减少,G1期细胞增加。细胞活力测定[1]细胞系：FLT3-ITD和FLT3-D835Y转化的HCD-57细胞浓度：50、100、500 nM培养时间：3小时结果：FLT3、ERK1、ERK2和Akt的磷酸化受到抑制。

JI6(15 mg/kg；每天腹腔注射3周)抑制免疫缺陷小鼠体内表达 FLT3-D835Y型的 HCD-57型增殖并延长小鼠存活期[1]。 JI6(25 mg/kg；每日口服3周)抑制 第三代敲入小鼠的骨髓增生表型[1]。 JI6(100 mg/kg；单次腹腔注射)在表达 FLT3-D835Y型的小鼠中显着抑制 第3页磷酸化和下游信号转导[1]。 动物模型：NSG小鼠(10-12周龄,雄性)植入FLT3-D835Y转化的HCD-57细胞[1]剂量：15 mg/kg给药：每天I.p.3周结果：减少脾脏大小并延长这些小鼠的存活时间。

[1]. Chen Y, et, al. Identification of an orally available compound with potent and broad FLT3 inhibition activity. Oncogene. 2016 Jun 9;35(23):2971-8.