835621-07-3

• 常用中文名：盐酸瑞格非尼
• 常用英文名：Regorafenib (Hydrochloride)
• CAS号：835621-07-3
• 分子式：C₂₁H₁₆Cl₂F₄N₄O₃
• 分子量：519.276
• 相关类别： 信号通路 自噬 自噬
• 发布时间：2018-05-16 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 13:57:50
• Regorafenib Hydrochloride 是一种多靶点抑制剂，靶作用于 VEGFR1/2/3，PDGFRβ，Kit，RET 和 Raf-1，IC₅₀ 值分别为 13/4.2/46，22，7，1.5 和 2.5 nM。

名称

• 中文名: 盐酸瑞格非尼
• 英文名: 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide hydrochloride
• 英文别名: CS-0725; 4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide hydrochloride (1:1); 2-Pyridinecarboxamide, 4-[4-[[[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]-3-fluorophenoxy]-N-methyl-, hydrochloride (1:1); Regorafenib Hydrochloride; Regorafenib (Hydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₂₁H₁₆Cl₂F₄N₄O₃
• 分子量: 519.276
• 精确质量: 518.053589
• PSA: 95.84000
• LogP: 6.96830
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Regorafenib Hydrochloride 是一种多靶点抑制剂,靶作用于 VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit,RET 和 Raf-1,IC50 值分别为 13/4.2/46,22,7,1.5 和 2.5 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR1:13 nM (IC50)

  VEGFR2:4.2 nM (IC50)

  VEGFR3:46 nM (IC50)

  PDGFRβ:22 nM (IC50)

  Braf:28 nM (IC50)

  BRafV600E:19 nM (IC50)

  Raf-1:2.5 nM (IC50)

• 体外研究: Regorafenib有效抑制NIH-3T3/VEGFR2细胞中的VEGFR2自身磷酸化,IC50为3 nM。在HAoSMC中,瑞格非尼在用PDGF-BB刺激后抑制PDGFR-β自身磷酸化,IC50为90nM。瑞格非尼抑制VEGF165刺激的HUVECs的增殖,IC50为3 nM [1]。瑞格非尼引起Hep3B细胞生长的浓度依赖性降低,IC50为5μM。瑞格非尼随后增加了磷酸化c-Jun(一种JNK靶标)的水平,但未增加Hep3B细胞中的总c-Jun水平[3]。
• 体内研究: 瑞格非尼有效抑制Colo-205异种移植物的生长,剂量范围为10-100mg/kg,在第14天以10mg/kg剂量达到75％的TGI。在MDA-MB-231模型中,瑞格列尼在低至3 mg/kg的剂量下非常有效,导致显着的TGI为81％,在10和30 mg/kg的剂量下增加至93％,其中肿瘤达到瘀滞[1]。
• 激酶实验: 初始体外激酶抑制谱分析在Millipore Corporation以Millipore标准条件下固定的1μM化合物浓度[10μM腺苷-5'-三磷酸（ATP）浓度]进行。从选定的响应激酶（例如VEGFR1和RET）确定50％的抑制浓度（IC 50）值。使用谷胱甘肽-S-转移酶的重组融合蛋白，TIE2的细胞内结构域和肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG作为底物，用均相时间分辨荧光（HTRF）测定法测量TIE2激酶抑制。
• 细胞实验: 对于增殖测定，GIST 882和TT细胞在含有L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长，MDA-MB-231，HepG2和A375细胞在DMEM中总是含有10％hiFBS。将细胞用胰蛋白酶消化，以5×10 4个细胞/孔铺板于含有10％FBS的完全培养基中的96孔板中，并在37℃下生长过夜。第二天，将在完全生长培养基中连续稀释至10μM至5nM终浓度的载体或瑞格非尼加入0.2％DMSO，并继续培养96小时。使用CellTitre-GloTM定量细胞增殖。
• 动物实验: 按照联邦指南保存的雌性无胸腺NCr nu / nu小鼠皮下接种5×10 6个Colo-205或MDA-MB-231细胞或植入1mm 3 786-O肿瘤碎片。当肿瘤达到100 mm3时，regolafenib或载体对照在786-O模型中口服qd×21，在Colo-205和MDA-MB-231模型中分别以剂量100，qd×9， 30,10和3毫克/千克。紫杉醇每2天×10次以10mg / kg在乙醇/ Cremophor EL /盐水（12.5％/ 12.5％/ 75％）中静脉内施用。每周估计肿瘤大小（体积）（l×w2）/ 2，并且从终末肿瘤重量（1-T / C×100）获得肿瘤生长抑制（TGI）的百分比。从治疗的第一天开始每隔一天对小鼠称重。每天监测小鼠的一般健康状况。
• 参考文献:

  [1]. Wilhelm SM, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer, 2011, 129(1), 245-255.

  [2]. Heng DY, et al. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: current treatment and future directions. Ther Adv Med Oncol, 2010, 2(1), 39-49.

  [3]. Carr BI, et al. Fluoro-Sorafenib (Regorafenib) effects on hepatoma cells: growth inhibition, quiescence, and recovery. J Cell Physiol, 2013, 228(2), 292-297.

合成路线

755037-03-7 ~79% 835621-07-3

文献：BAYER PHARMACEUTICALS CORPORATION Patent: WO2008/89389 A2, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 15 ;

394-41-2 ~% 835621-07-3

文献：WO2011/130728 A1, ; WO 2011/130728 A1

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