1207456-01-6

• 常用中文名：他拉唑帕利
• 常用英文名：Talazoparib
• CAS号：1207456-01-6
• 分子式：C₁₉H₁₄F₂N₆O
• 分子量：380.351
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) PARP 抑制剂
• 发布时间：2018-12-17 21:31:21
• 更新时间：2024-01-04 19:51:30
• BMN-673 是一种 PARP1/2 抑制剂，作用于 PARP1，IC₅₀ 为 0.57 nM。

名称

• 中文名: (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮
• 英文名: bmn 673
• 中文别名: 他拉唑帕利
• 英文别名: (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one; BMN-673; LT-673; 3H-Pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one, 5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-, (8S,9R)-; (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one; Talazoparib; BMN673

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₉H₁₄F₂N₆O
• 分子量: 380.351
• 精确质量: 380.119720
• PSA: 88.75000
• LogP: 1.91
• 折射率: 1.775
• 储存条件: 室温，干燥，密封

生物活性

• 描述: Talazoparib (BMN-673) 是高效的 PARP1/2 抑制剂,Ki 值分别为 1.2 nM 和 0.87 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP
  信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PARP2:0.87 nM (Ki)

  PARP1:1.2 nM (Ki)

• 体外研究: Talazoparib(BMN 673)表现出优异的效力,抑制PARP1和PARP2酶活性,分别为Ki = 1.2和0.87 nM [1]。 Talazoparib(BMN 673)具有选择性抗肿瘤细胞毒性,并且引发DNA修复生物标志物的浓度远低于早期的PARP1/2抑制剂(如Olaparib,Rucaparib和Veliparib)[2]。
• 体内研究: Talazoparib(BMN 673; 1mg/kg,口服)可口服,在口服给予单剂或与其组合后,在BRCA1突变体MX-1乳腺癌异种移植模型中显示出有利的药代动力学(PK)性质和显着的抗肿瘤功效。化疗药物如替莫唑胺和顺铂[1]。塔拉唑巴(BMN 673)易于口服生物利用,当在羧甲基纤维素中给药时,大鼠的绝对口服生物利用度超过40％。 Talazoparib的口服给药引起显着的抗肿瘤活性,由于BRCA突变或PTEN缺乏导致DNA修复缺陷的异种移植肿瘤对小鼠耐受良好的口服Talazoparib治疗非常敏感[2]。
• 激酶实验: 使用PARP1测定试剂盒评估测试化合物抑制PARP1酶活性的能力。使用GraphPad Prism5软件计算IC 50值。对于PARP抑制剂Ki测定，酶测定在96孔FlashPlate中进行，其中含有0.5U PARP1酶，0.25x活化DNA，0.2μCi[3H] NAD和5μM冷NAD，终浓度为50μL，含有反应缓冲液10％甘油（v / v），25mM HEPES，12.5mM MgCl 2,50mM KCl，1mM二硫苏糖醇（DTT）和0.01％NP-40（v / v），pH 7.6。通过在有或没有抑制剂的情况下将NAD加入到PARP反应混合物中并在室温下温育1分钟来引发反应。然后向每个孔中加入50微升冰冷的20％三氯乙酸（TCA）以淬灭反应。将板密封并在室温下再摇动120分钟，然后离心。绑定到FlashPlate的放射性信号使用TopCount确定。使用来自各种底物浓度（1-100μMNAD）的Michaelis-Menten方程测定PARP1 Km。根据下式，由酶抑制曲线计算化合物Ki：Ki = IC50 / [1+（底物）/ Km]。 PARM2酶和化合物Ki的Km用相同的测定方案测定，除了在室温下将30ng的PARP2,0.25x活化的DNA，0.2μCi[3H] NAD和20μM的冷NAD用于反应30分钟[ 1]。
• 细胞实验: 在单药试验中，将Capan-1细胞（BRCA2缺陷型），MX-1（BRCA1缺陷型）细胞或其他培养细胞以密度接种，允许在96孔板中线性生长10-12天（通常500-3000个细胞/孔）。将细胞在其推荐的含有不同浓度的PARP抑制剂（Veliparib，Rucaparib，Niraparib，Olaparib和Talazoparib）的生长培养基中处理10-12天（每5天用新鲜化合物更换培养基）。使用GraphPad Prism5 [1]计算IC50值。
• 动物实验: 制备小鼠[1] MX-1肿瘤异种移植物。当肿瘤达到约150mm 3的平均体积时，以单剂量给予奥拉帕尼（100mg / kg），他唑巴肽（1mg / kg）或载体。在药物给药后2小时，8小时和24小时收获肿瘤并在液氮中快速冷冻。然后将肿瘤组织在PBS中在冰上匀浆并用裂解缓冲液（25mM Tris，pH 8.0,150mM NaCl，5mM EDTA，2mM EGTA，25mM NaF，2mM Na 3 VO 4,1mM Pefabloc，1％Triton X）提取。 -100，和含有1％SDS的蛋白酶抑制剂混合物）。使用PARP体内PD测定II试剂盒通过ELISA测定肿瘤裂解物中PAR的水平。
• 参考文献:

  [1]. Wang B, et al. Discovery and Characterization of (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one (BMN 673, Talazoparib), a Novel, Highly Potent, and Orally Efficacious Poly(ADP-

  [2]. Shen Y, et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency.Clin Cancer Res. 2013 Sep 15;19(18):5003-15.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi

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