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中文名 ML-323
英文名 4-​Pyrimidinamine, 5-​methyl-​2-​[2-​(1-​methylethyl)​phenyl]​-​N-​[[4-​(1H-​1,​2,​3-​triazol-​1-​yl)​phenyl]​methyl]​-
英文别名 N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzyl)-2-(2-isopropylphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine
2-(2-Isopropylphenyl)-5-methyl-N-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzyl]-4-pyrimidinamine
4-Pyrimidinamine, 5-methyl-2-[2-(1-methylethyl)phenyl]-N-[[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]methyl]-
ML-323
描述 ML-323 是一种有效的可逆的 USP1-UAF1 抑制剂,在Ub-Rho实验中,IC50 为 76 nM。
相关类别
靶点

IC50: 76 nM (USP1-UAF1, in Ub-Rho assay)[1] Ki: 68 nM (USP1-UAF1)[1]

体外研究 ML-323(ML323)是USP1-UAF1脱遍在蛋白酶复合物的高效抑制剂,对人DUB,脱氧酶,脱鞘酶和无关蛋白酶具有出色的选择性。 ML-323是一种有效的USP1-UAF1抑制剂,在泛素-罗丹明(Ub-Rho)测定中IC50值为76 nM,在使用K63连接的双泛素(di-Ub)的正交凝胶测定中为174 nM和820 nM单泛素化的PCNA(Ub-PCNA)分别作为底物。 ML-323可能通过变构机制发挥其抑制作用。测得的游离酶(Ki)和酶-底物复合物(K'i)的ML-323抑制常数为68nM和183nM。此外,ML-323可增强非小细胞肺癌和骨肉瘤细胞中顺铂的细胞毒性[1]。 ML-323(ML323),一种探针分子,具有可逆的纳摩尔抑制活性和对USP1/UAF1的优异选择性。此外,ML-323增强了顺铂的细胞毒性,并增加了PCNA和FANCD2的内源性单泛素化水平,两种已知的USP1/UAF1细胞靶标[2]。
激酶实验 对于DUB分析,ML-323以10μM的单剂量一式两份进行测试。使用Ub-7-酰氨基-4-甲基香豆素(AMC)作为底物监测DUB活性。随着时间监测来自游离AMC的荧光信号的增加,尽管仅使用斜率的初始线性部分(信号/分钟)进行分析。没有化合物的酶的活性被视为100%。对于蛋白酶分析,ML-323使用从20μM开始的针对70种蛋白酶的三倍连续稀释进行测试。在加入适当的酶底物之前,将蛋白酶与化合物预温育5-15分钟。通过读取荧光标记肽的荧光信号来测量酶活性[1]。
细胞实验 使用CCK-8溶液通过细胞计数试剂盒(CCK)测定法测量细胞活力。对于集落形成测定,将细胞以每孔300-500个细胞的密度接种在六孔板中并生长过夜。然后用指定浓度的单独的ML-323,单独的顺铂或顺铂和ML-323(1:1或1:4)的组合处理细胞。用等体积DMSO和盐水处理的细胞用作对照。处理48小时后,加入新鲜生长培养基,并将细胞再孵育5-10天以允许集落形成。对于UV组合处理,用指定浓度的ML-323或等体积的DMSO处理细胞。 48小时后,除去培养基,以指定剂量在254nm照射细胞。加入新鲜生长培养基,并将细胞再孵育5-10天以允许集落形成。没有UV照射但用ML-323或等体积DMSO处理的细胞用作对照并指定为100%。形成菌落后,用甲醇固定细胞,用0.5%结晶紫染色。对由> 50个细胞组成的集落进行评分。菌落数由一式三份平板确定。使用GraphPad Prism生成剂量 - 反应曲线,并使用CalcuSyn进行分析以计算组合指数,该组合指数是在加入顺铂和USP1-UAF1抑制剂的固定比例后受影响的细胞分数[1]。
参考文献

[1]. Liang Q, et al. A selective USP1-UAF1 inhibitor links deubiquitination to DNA damage responses. Nat Chem Biol. 2014 Apr;10(4):298-304.

[2]. Dexheimer TS, et al. Discovery of ML323 as a Novel Inhibitor of the USP1/UAF1 Deubiquitinase Complex. National Center for Biotechnology Information; 2010-2012 Oct 23.

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 515.4±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C23H24N6
分子量 384.477
闪点 265.5±32.9 °C
精确质量 384.206238
PSA 68.52000
LogP 4.61
蒸汽压 0.0±1.3 mmHg at 25°C
折射率 1.651
储存条件 2-8°C
符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning
危害声明 H315-H319-H335
警示性声明 P261-P305 + P351 + P338
危险品运输编码 NONH for all modes of transport