中文名 | AMG 925 |
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英文名 | 1-[7,8-Dihydro-2-[[9-(trans-4-methylcyclohexyl)-9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-2-hydroxyethanone |
英文别名 |
2-Hydroxy-1-[2-{[9-(trans-4-methylcyclohexyl)-9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino}-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]ethanone
2-hydroxy-1-(2-((9-((1r,4r)-4-methylcyclohexyl)-9H-pyrido[4′,3′:4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)ethanone Ethanone, 1-[7,8-dihydro-2-[[9-(trans-4-methylcyclohexyl)-9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-2-hydroxy- 2-hydroxy-1-[2-({9-[(1r,4r)-4-methylcyclohexyl]-9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl}amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]ethanone 2-hydroxy-1-(2-((9-((1R,4R)-4-methylcyclohexyl)-9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)ethanone AMG 925 AMG-925 |
描述 | AMG 925 是一种有效的选择性的 FLT3/CDK4 双重抑制剂,IC50 分别为 2±1 nM 和 3±1 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
FLT3:2 nM (IC50) CDK4:3 nM (IC50) CDK6:8 nM (IC50) CDK2:375 nM (IC50) CDK1:1.9 μM (IC50) |
体外研究 | AMG 925还在激酶测定中抑制CDK6,CDK2和CDK1,IC50分别为8±2nM,375±150nM,1.90±0.51μM。 AMG 925的总体激酶选择性是由KinomScan针对一组442种不同激酶测定的。通过比较其在RB阳性(RB +)和RB阴性(RB-)非急性髓细胞中的生长抑制活性来评估AMG 925的细胞选择性(靶标与脱靶活性)约为50倍。白血病(AML)癌细胞系。 AMG 925有效抑制AML细胞系MOLM13(FLT3-ITD; IC50 =19μM)和Mv4-11(FLT3-ITD; IC50 =18μM)的生长[1]。 |
体内研究 | MOLM13荷瘤小鼠每天两次口服给药,间隔6小时给予12.5,25或37.5mg/kg AMG 925.然后在第一次给药后3,9,12和24小时收集肿瘤,并分析水平P-STAT5和P-RB。在37.5mg/kg剂量的AMG 925下,分别在6小时和12小时达到P-STAT5和P-RB的最大抑制。有趣的是,观察到24小时时P-STAT5的反弹,这可能是由于补偿反馈。 P-STAT5和P-RB抑制的药效学反应与AMG 925的血浆浓度相关.AMG 925抑制AML异种移植肿瘤生长96%至99%而没有显着的体重减轻。 AMG 925的抗肿瘤活性与STAT5和视网膜母细胞瘤蛋白(RB)磷酸化的抑制相关,分别是抑制FLT3和CDK4的药效学标志物。此外,还发现AMG 925抑制对目前FLT3抑制剂(例如AC220和索拉非尼)具有抗性的FLT3突变体(例如,D835Y)[1]。 |
细胞实验 | 使用MOLM13和Mv4-11。通过用pLV218G荧光素/慢病毒载体转导MOLM13细胞构建MOLM13-Luc细胞,其在鼠EF1α启动子下表达荧光素酶。通过在含有递增浓度的索拉非尼(1-1nM)的生长培养基中传代细胞来分离索拉非尼抗性MOLM13(MOLM13sr)和Mv4-11(Mv4-11sr)。通过DNA合成测定法测量细胞生长。将细胞以5×10 3细胞/孔的密度接种在96孔Cytostar T板中,总体积为160μL。将测试化合物(例如,AMG 925; 0.03和0.3μM)连续稀释到板(20μL/孔)中,并向每个孔中加入20μL/0.1μCi的[14 C] - 胸苷。在进一步孵育72小时后,使用β平板计数器测定同位素掺入。通过使用Vybrant Apoptosis Assay Kit测定细胞凋亡。简而言之,将细胞以每孔5×10 5个细胞接种到6孔板中,并用化合物(例如,AMG 925; 0.003,0.01,0.03,0.1,0.3和1μM)处理24小时。然后用试剂盒中提供的试剂染色细胞,并通过流式细胞术分析。 Sytox Green荧光与别藻蓝蛋白荧光点图显示活细胞,凋亡细胞和死细胞的分辨率,使用Flowjo软件进行定量。通过用AMG 925处理细胞24小时然后使用CycleTest试剂盒进行细胞周期分析。获得了一万个事件,并且使用ModFit软件[1]计算每个循环阶段中的细胞比例。 |
动物实验 | 使用小鼠[1] CrTac:NCR-Foxn1nu(NCR)裸鼠。将2×10 6个细胞接种在NCR裸鼠的侧腹上并使其生长13天。然后每天两次给予小鼠口服给药6小时,分别用12.5,25,37.5和50mg / kg的AMG 925连续10天[1]。 |
参考文献 |
密度 | 1.5±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 712.3±70.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C26H29N7O2 |
分子量 | 471.554 |
闪点 | 384.6±35.7 °C |
精确质量 | 471.238281 |
PSA | 109.06000 |
LogP | 1.67 |
外观性状 | 粉末 |
蒸汽压 | 0.0±2.4 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.766 |
储存条件 | -20℃ |
危害码 (欧洲) | N |
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