1801747-42-1

• 常用中文名：SHP-099游离
• 常用英文名：SHP099
• CAS号：1801747-42-1
• 分子式：C₁₆H₁₉Cl₂N₅
• 分子量：352.262
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 磷酸酶
• 发布时间：2018-08-23 21:27:31
• 更新时间：2024-01-12 11:32:07
• SHP099是有效,选择性,有口服活性的 SHP2 抑制剂,IC50 值为70 nM。

名称

• 中文名: SHP-099游离
• 英文名: 6-(4-Amino-4-methyl-1-piperidinyl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-pyrazinamine
• 中文别名: 6-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-吡嗪胺
• 英文别名: 6-(4-Amino-4-methyl-1-piperidinyl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-pyrazinamine; 2-Pyrazinamine, 6-(4-amino-4-methyl-1-piperidinyl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-; SHP099 free base; SHP099

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 530.4±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₆H₁₉Cl₂N₅
• 分子量: 352.262
• 闪点: 274.5±30.1 °C
• 精确质量: 351.101746
• LogP: 3.97
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.626
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: SHP099是有效,选择性,有口服活性的 SHP2 抑制剂,IC50 值为70 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 70 nM (SHP2)[1]

• 体外研究: SHP099与SHP2的X射线共晶显示出与碱性胺和Phe113骨架羰基的新相互作用。 SHP099显示细胞增殖抑制(KYSE-520模型),IC50为1.4μM。 SHP099显示出高溶解度和高渗透性,在Caco-2细胞中没有明显的外排[1]。 SHP099同时结合N末端SH2,C末端SH2和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面,从而通过变构机制抑制SHP2活性。 SHP099抑制RAS-ERK信号通路抑制受体-酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖[2]。
• 体内研究: 在单剂量30和100mg/kg(分别为红色和蓝色线)后,在异种移植物中观察到药效标记物p-ERK的剂量依赖性暴露和调节。每日口服剂量10或30mg/kg分别产生19％和61％的肿瘤生长抑制。肿瘤停滞达到100 mg/kg [1]。
• 激酶实验: 使用其中0.5nM的SHP2与0.5μM的肽IRS1_pY1172（dPEG8）pY1222一起温育的测定监测来自测试化合物（SHP099）浓度的SHP2对0.003-100μM的抑制。在替代底物上孵育30-60分钟后，将DiFMUP加入到反应中并在25℃下孵育30分钟。然后通过加入5μL的160μMbpV（Phen）溶液淬灭反应。使用酶标仪监测荧光信号，分别使用340nm和450nm的激发和发射波长[1]。
• 细胞实验: 将细胞接种在96孔板上的100μL培养基中。在细胞铺板后24小时加入具有各种浓度（1.25,2.5,5,10,20μM）的SHP099。在第5天，加入50μLCelltiter-Glo试剂，并确定发光信号[1]。
• 参考文献:

  [1]. Garcia Fortanet J, et al. Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):7773-82.

  [2]. Chen YN, et al. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52.

  [3]. Kostallari E, et al. Hepatic stellate cell-derived PDGFRα-enriched extracellular vesicles promote liver fibrosis in mice through SHP2. Hepatology. 2018 Jan 23.

  [4]. Eunhee Choi, et al. Mitotic Regulators and the SHP2-MAPK Pathway Promote Insulin Receptor Endocytosis and Feedback Regulation of Insulin Signaling. bioRxiv. September 17, 2018.