1627091-47-7

• 常用中文名：MLI-2
• 常用英文名：MLi-2
• CAS号：1627091-47-7
• 分子式：C₂₁H₂₅N₅O₂
• 分子量：379.456
• 相关类别： 信号通路 自噬 LRRK2
• 发布时间：2018-04-13 22:29:35
• 更新时间：2025-08-25 07:49:16
• MLi-2是高效选择的,具有口服活性,可渗透大脑的LRRK2抑制剂。IC50值为0.76 nM。

名称

• 中文名: MLI-2
• 英文名: MLI-2
• 英文别名: 1H-Indazole, 3-[6-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-pyrimidinyl]-5-[(1-methylcyclopropyl)oxy]-; 3-{6-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-4-morpholinyl]-4-pyrimidinyl}-5-[(1-methylcyclopropyl)oxy]-1H-indazole; MLI-2

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 625.8±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₅N₅O₂
• 分子量: 379.456
• 闪点: 332.3±31.5 °C
• 精确质量: 379.200836
• LogP: 3.42
• 蒸汽压: 0.0±1.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.628
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: MLi-2是高效选择的,具有口服活性,可渗透大脑的LRRK2抑制剂。IC50值为0.76 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> LRRK2
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  IC50: 0.76 nM (LRRK2)[1]

• 体外研究: MLi-2在体外纯化的LRRK2激酶测定中表现出优异的效力(IC50 = 0.76nM),监测LRRK2 pSer935 LRRK2的去磷酸化的细胞测定(IC50 = 1.4nM)和放射性配体竞争结合测定(IC50 = 3.4nM)。除了多种受体和离子通道外,MLi-2对超过300种激酶的选择性超过295倍[1]。
• 体内研究: 如通过pSer935 LRRK2的去磷酸化所测量的,MLi-2小鼠中的急性口服和亚慢性剂量给药在24小时期间导致剂量依赖性中枢和外周靶标抑制。在脑和血浆暴露的15周时间内,用MLi-2治疗MitoPark小鼠具有良好的耐受性。在MLi-2处理的MitoPark小鼠中观察到肺的形态学变化,与II型肺细胞增大一致[1]。
• 激酶实验: 通过在100％DMSO中将10mM MLi-2储备液稀释至顶部浓度98μM，然后在DMSO中1：2.15连续稀释9次来制备MLi-2剂量反应。通过Labcyte Echo将400纳升每种稀释液点样到384孔黑色侧板上，然后在1x测定缓冲液中点样10μL2.5nM酶溶液。在室温下孵育30分钟后，开始激酶反应，在1x测定缓冲液中加入10μL800nM荧光素标记的LRRKtide肽底物和186μMATP溶液。使反应在25℃下进行1小时。然后通过加入20μL含有4nM Tb标记的抗磷酸LRRKtide抗体和20mM EDTA的TR-FRET稀释缓冲液终止反应。在室温下孵育1小时后，在340,520和495nm [1]上读板。
• 动物实验: 小鼠：将MLi-2悬浮于30％Captisol中，并以10mL / kg的体积给药。剂量计算基于活性部分。小鼠接受MLi-2 [1-100 mg / kg;口服（PO）]，或安乐死前1小时过量的二氧化碳。在安乐死之后，立即解剖小鼠大脑皮层并在干冰上在钢板上冷冻，以通过蛋白质印迹分析pSer935 LRRK2。收集血浆和脑样品并冷冻以通过LC-MS / MS测定MLi-2水平[1]。
• 参考文献:

  [1]. Fell MJ, et al. MLi-2, a Potent, Selective, and Centrally Active Compound for Exploring the Therapeutic Potential and Safety of LRRK2 Kinase Inhibition. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Dec;355(3):397-409.