1234356-69-4

• 常用中文名：德拉替尼
• 常用英文名：Derazantinib(ARQ-087)
• CAS号：1234356-69-4
• 分子式：C₂₉H₂₉FN₄O
• 分子量：468.565
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-10-17 13:49:47
• 更新时间：2024-01-04 10:13:30
• Derazantinib (ARQ-087) 是ATP竞争型的酪氨酸激酶抑制剂；抑制软骨细胞 FGFR1-3 的 IC₅₀ 值分别为4.5，1.8 和4.5 nM。

名称

• 中文名: 德拉替尼
• 英文名: Derazantinib
• 英文别名: Benzo[h]quinazolin-2-amine, 6-(2-fluorophenyl)-5,6-dihydro-N-[3-[2-[(2-methoxyethyl)amino]ethyl]phenyl]-, (6R)-; N9B0H171MJ; (6R)-6-(2-Fluorophenyl)-N-(3-{2-[(2-methoxyethyl)amino]ethyl}phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine; ARQ-087; derazantinib

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 615.1±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₉H₂₉FN₄O
• 分子量: 468.565
• 闪点: 325.8±34.3 °C
• 精确质量: 468.232544
• LogP: 5.66
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.632
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Derazantinib (ARQ-087) 是ATP竞争型的酪氨酸激酶抑制剂；抑制软骨细胞 FGFR1-3 的 IC50 值分别为4.5,1.8 和4.5 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  FGFR1:4.5 nM (IC50)

  FGFR2:1.8 nM (IC50)

  FGFR3:4.5 nM (IC50)

• 体外研究: 在细胞中,通过对Derazantinib治疗的反应,FGFR2自身磷酸化和FGFR途径下游的其他蛋白质(FRS2α,AKT,ERK)的抑制是明显的。细胞增殖研究表明,Derazantinib在由FGFR失调驱动的细胞系中具有抗增殖活性,包括扩增,融合和突变。在具有高水平FGFR2蛋白的细胞系中的细胞周期研究显示,Derazantinib诱导G1细胞周期停滞和随后诱导细胞凋亡之间存在正相关[1]。 Derazantinib以约100nM的EC50挽救FGF2介导的生长停滞,未检测到高达500nM的显着毒性。 Derazantinib显着抑制FGF2作用的浓度范围为70-500nM。 Derazantinib抑制FGF介导的细胞外基质损失和软骨细胞过早衰老的诱导。 Derazantinib挽救FGF介导的胫骨培养物中软骨细胞分化的抑制。 Derazantinib在无细胞激酶测定中抑制FGFR1-4但不抑制其他受体酪氨酸激酶。 Derazantinib抑制与颅缝早闭相关的FGFR1和FGFR2突变体。 Derazantinib在小鼠肢芽微团培养和离体小鼠颅骨器官培养中拯救FGFR介导的骨分化[2]。
• 体内研究: Derazantinib可有效抑制FGFR2改变,SNU-16和NCI-H716,具有基因扩增和融合的异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长[1]。大多数胚胎在注射Derazantinib的翅膀中表现出异常的外部表型(81.3％),可能是由于抑制了肢芽间充质的增殖。翅膀更短更薄,具有典型的FGFR抑制的骨骼表型,其中尺骨和半径尺寸更短或更小,或偶尔完全缺失[2]。
• 激酶实验: 使用3倍稀释方案在DMSO中滴定Derazantinib，然后在去离子水中进一步稀释10倍，最终DMSO浓度为10％。将这些稀释液或载体的体积（2.5μL）加入反应板的每个孔中。将FGFR1或FGFR2以17.5μL的体积加入到每个孔的测定缓冲液中，最终浓度分别为0.50或0.25nM。在30分钟的预孵育期后，将ATP和底物加入测定缓冲液（5μL）中，使最终浓度为0-1,000μMATP和80nM生物素化-PYK2，最终反应体积为25μL。将板在室温下温育60分钟，然后通过加入在含有EDTA [1]的测定缓冲液中制备的10μL终止/检测混合物在黑暗中停止。
• 细胞实验: 在96孔组织培养物处理的平板中用130μL培养基以每孔3000-5000个细胞接种细胞。将细胞培养过夜，随后用100μM开始的3倍系列稀释的Derazantinib处理。将细胞放回37℃的加湿培养箱中72小时。使用MTS测定法测量细胞增殖[1]。
• 动物实验: 小鼠：给予具有良好建立的（400mg）皮下肿瘤的雌性NCr nu / nu小鼠（SNU-16）或CB17 SCID小鼠（NCI-H716）单次口服剂量的Derazantinib或载体对照。单剂量后4小时收集血浆和肿瘤样品。 Derazantinib口服给药。所有组的剂量体积为10 mL / kg或0.1 mL / 10 g体重[1]。
• 参考文献:

  [1]. Hall TG, et al. Preclinical Activity of ARQ-087, a Novel Inhibitor Targeting FGFR Dysregulation. PLoS One. 2016 Sep 14;11(9):e0162594.

  [2]. Balek L, et al. ARQ-087 inhibits FGFR signaling and rescues aberrant cell proliferation and differentiation in experimental models of craniosynostoses and chondrodysplasias caused by activating mutations in FGFR1, FGFR2 and FGFR3. Bone. 2017 Dec;105:57-66.