332012-40-5

• 常用中文名：替拉替尼
• 常用英文名：Telatinib
• CAS号：332012-40-5
• 分子式：C₂₀H₁₆ClN₅O₃
• 分子量：409.826
• 相关类别： 原料药 抗肿瘤药 替尼类抗肿瘤药
• 发布时间：2018-08-05 12:12:23
• 更新时间：2024-01-02 23:30:04
• Telatinib是有口服活性的VEGFR2,VEGFR3,PDGFα 和 c-Kit的小分子抑制剂,IC50值分别为6,4,15,1 nM。

名称

• 中文名: 替拉替尼
• 英文名: 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamide
• 英文别名: Telatinib,BAY 57-9352,BAY 57-9352; 4-(4-(4-chloro-phenylamino)-furo[2,3-d]pyridazin-7-yloxymethyl)-pyridine-2-carboxylic acid methylamide; S2231_Selleck; BAY57-9352; Telatinib; 4-[({4-[(4-Chlorophenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide; Bay 57-9352; UNII:18P7197Q7J; 4-(4-chlorophenylamino)-7-(2-methylaminocarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazine; 4-((4-(4-chlorophenylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yloxy)methyl)-N-methylpicolinamide; 2-Pyridinecarboxamide, 4-[[[4-[(4-chlorophenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy]methyl]-N-methyl-; BAY-579352

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 713.6±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₀H₁₆ClN₅O₃
• 分子量: 409.826
• 闪点: 385.4±32.9 °C
• 精确质量: 409.094177
• PSA: 102.17000
• LogP: 2.53
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.684
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Telatinib是有口服活性的VEGFR2,VEGFR3,PDGFα 和 c-Kit的小分子抑制剂,IC50值分别为6,4,15,1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR2:6 nM (IC50)

  VEGFR3:4 nM (IC50)

  PDGFRα:15 nM (IC50)

  c-Kit:1 nM (IC50)

• 体外研究: Telatinib对Raf激酶途径,表皮生长因子受体家族,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族或Tie-2受体具有低亲和力[2]。 Telatinib被各种细胞色素P450(CYP)同种型代谢,包括CYP3A4/3A5,CYP2C8,CYP2C9和CYP2C19以及尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A4(UGT1A4),其中形成了telatinib的N-葡糖苷酸作为主要的生物转化途径。人。体外研究表明,telatinib是三磷酸腺苷结合盒(ABC)B1(ABCB1)转运蛋白的弱底物[3]。 1μM的Telatinib显着增强ABCG2过表达细胞系中[3H] -米托蒽醌(MX)的细胞内积累。此外,1μM的telatinib显着降低了ABCG2过表达细胞的[3H] -MX流出速率。此外,telatinib显着抑制ABCG2介导的ABCG2过表达膜囊泡中[3H]-E217βG的转运[4]。
• 体内研究: Telatinib引起内皮依赖性和内皮依赖性血管舒张的显着降低。 VEGF抑制本身会降低NO合成,促进血管收缩,增加外周阻力,因此可以诱导血压升高[1]。在异种移植裸鼠模型中,阿霉素(15 mg/kg)与多柔比星(1.8 mg/kg)显着降低ABCG2过表达肿瘤的生长速度和肿瘤大小[4]。
• 激酶实验: 测量ABCG2在High Five昆虫细胞膜中的钒酸盐（Vi）敏感性ATP酶活性。简言之，将膜（2μg/ 0.06mL）在含有或不含有0.4mM钒酸盐的ATP酶测定缓冲液中于37℃温育5分钟，然后与不同浓度的telatinib在37℃温育5分钟。通过加入4mM Mg-ATP开始ATP酶反应。在37℃温育10分钟后，通过加入0.05mL 10％SDS溶液终止反应。测定释放的无机磷酸盐[4]。
• 动物实验: 小鼠：将小鼠随机分成四组，并用以下方案之一治疗：（a）载体（10％N-甲基 - 吡咯烷酮，90％聚乙二醇300）（q3d×6），（b）DOX（1.8mg） / kg，ip，q3d×6），（c）telatinib溶于10％N-甲基吡咯烷酮，90％聚乙二醇300（15mg / kg，po，每2天和第3天;总共12次），和（ d）DOX（1.8mg / kg，ip，q3d×6）+ telatinib（15mg / kg，po，每2天和第3天，给予DOX前1小时;总共12次）。注射用DOX通过溶解在盐水中制备。使用卡尺测量肿瘤体积并记录体重[4]。
• 参考文献:

  [1]. Steeghs N, et al. Hypertension and rarefaction during treatment with telatinib, a small molecule angiogenesis inhibitor. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3470-6.

  [2]. Langenberg MH, et al. Phase I evaluation of telatinib, a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with irinotecan and capecitabine in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2187-97.

  [3]. Steeghs N, et al. Pharmacogenetics of telatinib, a VEGFR-2 and VEGFR-3 tyrosine kinase inhibitor, used in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2011 Feb;29(1):137-43.

  [4]. Sodani K, et al. Telatinib reverses chemotherapeutic multidrug resistance mediated by ABCG2 efflux transporter in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2014 May 1;89(1):52-61.

合成路线

332013-43-1 332013-41-9 ~45% 332012-40-5

文献：BAYER CORPORATION Patent: EP1228063 B1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 45-46 ;

332013-43-1 332013-40-8 ~46% 332012-40-5

文献：Bayer Pharmaceuticals Corporation Patent: US6689883 B1, 2004 ; Location in patent: Page column 61 ;

上下游产品

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