1434639-57-2

• 常用中文名：ACC抑制剂(ND-646)
• 常用英文名：ND-646
• CAS号：1434639-57-2
• 分子式：C₂₈H₃₂N₄O₇S
• 分子量：568.64
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 乙酰辅酶A羧化酶
• 发布时间：2018-10-15 18:59:53
• 更新时间：2026-06-30 14:03:12
• ND-646 是一种有效的乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制剂，抑制重组 hACC1 和 hACC2，IC₅₀ 分别为 3.5 nM 和 4.1 nM。

名称

• 中文名: ACC抑制剂(ND-646)
• 英文名: ND-646
• 中文别名: (R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(恶唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰胺; (R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-氧基))乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺; 1,4-二氢-1-[(2R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]乙基]-ALPHA,ALPHA,5-三甲基-6-(2-恶唑基)-2,4-二氧代噻吩并[2,3-D]嘧啶-3(2H)-乙酰胺
• 英文别名: ND646;ND; Thieno[2,3-d]pyrimidine-3(2H)-acetamide, 1,4-dihydro-1-[(2R)-2-(2-methoxyphenyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy]ethyl]-α,α,5-trimethyl-6-(2-oxazolyl)-2,4-dioxo; 2-[1-[(2R)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxo-1H,2H,3H,4H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-2-methylpropanamide; Acetyl-CoA Cboxylase,ND 646,ND646,ND-646,ACC, Acetyl Coenzyme A Cboxylase,Inhibitor,inhibit; (R)-2-(1-(2-(2-methoxyphenyl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)ethyl)-5-methyl-6-(oxazol-2-yl)-2,4-dioxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-methylpropanamide; 1,4-Dihydro-1-[(2R)-2-(2-methoxyphenyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy]ethyl]-α,α,5-trimethyl-6-(2-oxazolyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-3(2H)-acetamide; ND646 ，S8377; D5077; ND-646, 10 mM in DMSO; (R)-2-(1-(2-(2-methoxyphenyl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)ethyl)-5-methyl-6-(oxazol-2-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl)-2-methylpropanamide; 2-[1-[(2~{r})-2-(2-Methoxyphenyl)-2-(Oxan-4-Yloxy)ethyl]-5-Methyl-6-(1,3-Oxazol-2-Yl)-2,4-Bis(Oxidanylidene)thieno[2,3-D]pyrimidin-3-Yl]-2-Methyl-Propanamide

物化性质

• 分子式: C₂₈H₃₂N₄O₇S
• 分子量: 568.64
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: ND-646 是一种有效的乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制剂,抑制重组 hACC1 和 hACC2,IC50 分别为 3.5 nM 和 4.1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 乙酰辅酶A羧化酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 3.5 nM (hACC1), 4.1 nM (hACC2)[1]

• 体外研究: ND-646抑制ACC1和ACC2,因此排除了ACC2补偿ACC1抑制的能力。 ND-646在天然条件下抑制重组人ACC2 BC结构域(hACC2-BC)的二聚化; hACC2-BC在其不存在时作为二聚体迁移并且在其存在下迁移单体。在无细胞系统中,ND-646抑制重组人ACC1(hACC1)的酶活性,IC50为3.5 nM,重组人ACC2(hACC2),IC50为4.1 nM [1]。
• 体内研究: 为了探讨慢性ND-646治疗对NSCLC肿瘤生长的影响并确定每日两次给药的效果,用载体每天两次(BID),25mg/kg ND口服治疗已建立的A549皮下肿瘤的无胸腺裸鼠。 -646每日一次(QD),25mg/kg ND-646 BID或50mg/kg ND-646 QD,持续31天。 25mg/kg QD的ND-646对抑制肿瘤生长无效。然而,以25mg/kg BID或50mg/kg QD施用的ND-646显着抑制皮下A549肿瘤生长。 ND-646在整个治疗期间耐受良好,在慢性ND-646给药后没有显着的体重减轻,表明尚未达到最大耐受剂量(MTD)。在最终剂量后1小时处死小鼠,并制备组织用于免疫组织化学(IHC)或免疫印迹分析。用所有剂量的ND-646治疗的肿瘤在1小时时失去了P-ACC的检测,证明ND-646有效的肿瘤穿透和急性ACC抑制。值得注意的是,仅在ND-646剂量下导致显着的肿瘤生长抑制(25 mg/kg BID和50 mg/kg QD)才能在肿瘤裂解物中观察到P-EIF2αS51表达的显着升高[1]。
• 细胞实验: 测试A549，H460，H157和H1355细胞的支原体并被认为是阴性的。细胞在DMEM加10％胎牛血清中生长。每3天将ACC1-KO克隆维持在10％FBS +加入200μM棕榈酸酯中。对于通过细胞计数的增殖测定，将细胞以2E4细胞/孔一式三份接种到24孔板中，第二天用DMSO载体或ND-608或ND-646处理。在处理后第1,3,5和7天记录细胞计数。对于脱脂培养基，首先将细胞接种在含有常规10％FBS的培养基中，然后在处理后将第二天转换成含有20％脱脂FBS的培养基。在96孔培养板中使用WST-1活力测定或Cyquant进行活力测定[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]皮下肿瘤研究：对于ACC1-KO研究，将8周龄无胸腺雌性裸鼠皮下注射到后腹侧，用2E6细胞的WT或ACC1-KO荧光素酶表达克隆，体积为200μL，并通过BLI注射后20分钟。小鼠每周进行BLI 42天（A549）和49天（H157），然后处死小鼠并解剖肿瘤并称重。对于ND-646皮下研究，将雌性无胸腺裸鼠皮下注射到具有5E6 A549细胞的后侧腹中。每天使用数字卡尺测量肿瘤生长并计算体积。肿瘤预防研究在肿瘤细胞注射后第11天开始。基于相似的平均肿瘤体积将小鼠随机分入其治疗组。治疗开始时的平均肿瘤体积为40mm 3。用载体溶液或ND-646以25mg / kg或50mg / kg（0.9％NaCl，1％吐温80,0.5％甲基纤维素）口服（Per OS）一次或两次给予小鼠。在研究结束时，在最终剂量后1小时对小鼠实施安乐死。
• 参考文献:

  [1]. Svensson RU, et al. Inhibition of acetyl-CoA carboxylase suppresses fatty acid synthesis and tumor growth of non-small-cell lung cancer in preclinical models. Nat Med. 2016 Oct;22(10):1108-1119.