1254036-71-9

• 常用中文名：GSK2269557
• 常用英文名：Nemiralisib
• CAS号：1254036-71-9
• 分子式：C₂₆H₂₈N₆O
• 分子量：440.540
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-10-17 11:13:45
• 更新时间：2024-01-02 10:08:15
• GSK2269557 free base 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,pKi 为 9.9。

名称

• 中文名: 奈米利塞
• 英文名: GSK2269557 free base
• 英文别名: 6-(1H-Indol-4-yl)-4-{5-[(4-isopropyl-1-piperazinyl)methyl]-1,3-oxazol-2-yl}-1H-indazole; UNII:OEP8JJ3OZR; OEP8JJ3OZR; Nemiralisib; 1H-Indazole, 6-(1H-indol-4-yl)-4-[5-[[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]methyl]-2-oxazolyl]-; GSK2269557 (free base)

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 706.2±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₂₈N₆O
• 分子量: 440.540
• 闪点: 380.9±35.7 °C
• 精确质量: 440.232452
• LogP: 3.23
• 外观性状: 白色至类白色粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.686
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: GSK2269557 free base 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,pKi 为 9.9。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PI3Kδ:9.9 (pKi)

  PI3Kγ:5.2 (pIC50)

  PI3Kα:5.3 (pIC50)

  PI3Kβ:5.8 (pIC50)

• 体外研究: GSK2269557游离碱对PI3Kδ具有高选择性,对密切相关的同种型PI3Kα(pIC50 = 5.3),PI3Kβ(pIC50 = 5.8)和PI3Kγ(pIC50 = 5.2)具有> 1000倍的选择性。 GSK2269557游离碱抑制外周血单核细胞(PBMC)中的IFNγ,pIC50为9.7 [1]。
• 体内研究: 为了评估该系列对大鼠微粒体中吸入递送清除数据的适用性以及随后来自Sprague Dawley雄性大鼠的体内药代动力学数据。化合物(例如,GSK2269557)通过口服或静脉内途径给药,剂量水平分别为3和1mg/kg(n = 2只大鼠/途径)。 GSK2269557游离碱活跃于疾病相关的棕色挪威大鼠急性OVA模型的2型辅助T细胞(Th2)驱动的肺部炎症[1]。
• 激酶实验: 使用均相时间分辨荧光（HTRF）试剂盒测定形式测定PI3Kinase酶活性的抑制。在含有50mM HEPES，pH 7.0,150mM NaCl，10mM MgCl 2，<1％胆酸盐（w / v），<1％CHAPS（w / v），0.05％叠氮化钠（w / v）的测定缓冲液中进行反应。 ）和1 mM DTT。将酶与在100％DMSO中连续稀释4倍的化合物预孵育15分钟，然后在反应开始时加入含有ATP的底物溶液，Km用于测试的特定同种型（PI3Kα在250μM，PI3Kβ在400μM，PI3Kδat 80μM和15μM的PI3Kγ，PIP2在5μM（PI3Kδ）或8μM（PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kγ）和10nM生物素-PIP3。通过加入在50mM HEPES pH 7.0,150mM NaCl，<1％胆酸盐，<1％吐温20,30mM EDTA，40mM氟化钾和1mM DTT中制备的猝灭/检测溶液，在60分钟后淬灭测定。将16.5nM GRP-1 PH结构域，8.3nM链霉抗生物素蛋白-APC和2nM铕 - 抗-GST，并在使用BMG RubyStar读板器读数之前在黑暗中再放置60分钟以平衡。在使用逻辑四参数方程拟合以确定IC50 [1]之前，将比率数据归一化为高（无化合物）和低（无酶）对照。
• 动物实验: 大鼠[1]在Sprague Dawley雄性大鼠中测试体内药代动力学。化合物（例如，GSK2269557）通过口服或静脉途径离散给药，剂量水平分别为3和1mg / kg（n = 2只大鼠/途径）。将化合物（例如，GSK2269557）配制成DMSO：PEG200：水（5：45：50v / v / v）中的溶液，剂量体积为6（口服）和2（静脉内）mL / kg。将所有动物从尾静脉连续放血，并在0-7小时的时间过程中收集血样进行LC-MS / MS分析以定量母体化合物。通过非区室分析估计主要的药代动力学参数。
• 参考文献:

  [1]. Down K et al. Optimization of Novel Indazoles as Highly Potent and Selective Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase δ for the Treatment of Respiratory Disease.J Med Chem. 2015 Sep 24;58(18):7381-99.