| 描述 |
BETd-260 是基于 PROTAC 技术的一种有效的 BET 降解剂,在白血病细胞 RS4;11 中,降低 BRD4 蛋白活性,IC50 值为 30 pM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 30 pM (BRD4, RS4;11 leukemia cells)[1] PROTAC
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| 体外研究 |
BETd-260是基于PROTAC技术的有效BET降解剂,RS4中的BRD4蛋白的IC50为30pM; 11白血病细胞系。 BETd-260(ZBC260;化合物23)显示出对RS4; 11白血病细胞和MOLM-13细胞生长的抑制活性,IC50分别为51pM和2.2nM,并诱导RS4; 11和MOLM-13细胞凋亡。线条在3-10 nM [1]。
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| 体内研究 |
BET-260(5mg/kg,静脉注射,每隔一天,每周三次,持续3周)导致肿瘤快速消退,携带RS4的小鼠最多> 90％消退; 11只异种移植肿瘤,没有体重减轻或小鼠的其他毒性迹象。 BETd-260(5 mg/kg,iv)降解BRD2,BRD3和BRD4蛋白24小时以上,PARP和caspase-3强烈切割,RS4中c-Myc蛋白强烈下调; 11异种移植小鼠模型[1]。
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| 细胞实验 |
在细胞生长实验中，将细胞以10000-20000个细胞/孔的密度接种在96孔细胞培养板中的100μL培养基中。将BETd-260在适当的培养基中连续稀释，并将100μL含有BETd-260的稀释溶液加入到细胞板的适当孔中。加入BETd-260后，将细胞在37℃，5％CO 2气氛中培养4天。使用多模式酶标仪通过基于乳酸脱氢酶的WST-8测定评估细胞生长。将WST-8试剂加入板中，温育至少1小时，并在450nm下读数。将读数归一化至DMSO处理的细胞，并使用GraphPad Prism 6软件通过非线性回归分析计算IC 50 [1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]为了发展异种移植肿瘤，在严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠的背侧皮下注射5×106个RS4;具有50％基质胶的11个细胞，每只小鼠一个肿瘤。当肿瘤达到约100mm 3时，将小鼠随机分配到BETd-260治疗组和媒介物对照组。每天监测动物的任何毒性迹象，并在治疗期间每周称重2-3次，并在BETd-260治疗结束后至少每周称重。在治疗期间，电子卡尺每周测量肿瘤大小2-3次，并且在治疗结束后至少每周测量一次。肿瘤体积计算为V = LW2 / 2，其中L是长度，W是肿瘤的宽度[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Zhou B, et al. Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression. J Med Chem. 2018 Jan 25;61(2):462-481.
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