| 描述 |
PI3Kδ-IN-10是一种高效口服活性PI3Kδ抑制剂,IC50为2nm。在肝细胞癌模型中,PI3Kδ-IN-10强烈抑制下游AKT途径,诱导随后的细胞凋亡[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PI3Kδ:2 nM (IC50)
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| 体外研究 |
PI3Kδ-IN-10(化合物9x)(0-10μM；72小时)在IC50为0.53-1.36μM的HCC细胞系中具有细胞增殖抑制作用[1]。PI3Kδ-IN-10(0-50μM；24小时)显著提高切割PARP和切割caspase-3的表达水平,还以剂量依赖性方式降低Ser473和Thr308的Akt磷酸化水平[1]。细胞增殖试验细胞系：Bel-7402,HepG2,Hep3B【1】浓度：0-10μM孵育时间：72小时结果：在IC50为0.53-1.36μM的HCC细胞系中显示出细胞增殖抑制作用。Western Blot分析细胞系：Bel-7402,HepG2【1】浓度：0μM,1.56μM,3.12μM,6.25μM,12.5μM,50μM孵育时间：24小时结果：切割PARP和切割caspase-3的表达水平显著增强,同时以剂量依赖性方式降低Ser473和Thr308的Akt磷酸化水平。
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| 体内研究 |
PI3Kδ-IN-10(PO为5 mg/kg,IV为1 mg/kg,单个)具有可接受的半衰期(T1/2)、中等的分布体积和可接受的口服生物利用度[1]。PI3Kδ-IN-10(40和20 mg/kg；IV,持续12天)有效抑制异种移植活癌的生长,在40 mg/kg和20 mg/kg时,抑制率分别为76.02%和59.15%[1]。PI3Kδ-IN-10在雌性Balb/c(nu/nu)小鼠体内的药代动力学参数【1】。PO(5 mg/kg)IV(1 mg/kg)T1/2(h)2.502 1.131 AUC(h·μg/L)3067.94 2791.37 Vz/F(L/kg)6.15 0.587 Tmax(h)3 0.083 F(%)22.0动物模型：雌性Balb/c(nu/nu)小鼠【1】剂量：5 mg/kg或1 mg/kg给药：PO和IV,单次(药代动力学分析)结果：显示出可接受的半衰期(T1/2)、中等的分布体积和可接受的口服生物利用度。动物模型：雌性Balb/c(nu/nu)小鼠(6周)[1]剂量：40和20 mg/kg给药：IV,持续12天结果：40 mg/kg和20 mg/kg有效抑制异种移植瘤的生长,抑制率分别为76.02%和59.15%。
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| 参考文献 |
[1]. Qi J, Wang W, Tang Y, et al. Discovery of Novel Indazoles as Potent and Selective PI3Kδ Inhibitors with High Efficacy for Treatment of Hepatocellular Carcinoma. J Med Chem. 2022;65(5):3849-3865.
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