608141-41-9

• 常用中文名：阿普斯特
• 常用英文名：Apremilast
• CAS号：608141-41-9
• 分子式：C₂₂H₂₄N₂O₇S
• 分子量：460.500
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 代谢(Metabolism) PDE 抑制剂
• 发布时间：2018-08-30 10:52:21
• 更新时间：2024-01-02 12:26:43
• Apremilast 是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂,IC50 为 74 nM。

名称

• 中文名: 阿普斯特
• 英文名: Apremilast
• 中文别名: 匹米斯特; (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮
• 英文别名: QCR-202; Acetamide, N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]-; (S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide; Apremilast; N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide; N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide; Otezla

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 741.3±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₂H₂₄N₂O₇S
• 分子量: 460.500
• 闪点: 402.1±32.9 °C
• 精确质量: 460.130432
• PSA: 130.95000
• LogP: 1.75
• 蒸汽压: 0.0±2.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.612
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: Apremilast 是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂,IC50 为 74 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  IC50: 74 nM (PDE4)[1]

• 体外研究: Apremilast抑制脂多糖(LPS)释放TNF-α,IC50为104 nM(pIC50 = 6.98±0.2),这几乎完全复制了先前报道的Apremilast对外周血单核细胞(PBMCs)的TNF-α抑制作用(IC50 = 110 nM)并且其类似于Apremilast对PDE4酶抑制的效力(IC 50 = 74nM)。这些结果与Apremilast通过增加细胞内cAMP水平抑制TNF-α的假设明显一致。 PKA,Epac1和Epac2敲除阻止了Apremilast对TNF-α的抑制和IL-10的刺激[1]。
• 体内研究: Apremilast,口服(5 mg/kg),显着抑制空气袋中TNF-α的产生39％(载体的61±6％,P <0.001),并减少(28％)存在的白细胞数量(72载体的±12％,P <0.05)。同意,免疫组织学分析显示Apremilast可显着降低空气囊膜中的中性粒细胞积聚。在鼠气囊模型中,Apremilast和甲氨蝶呤(MTX)均显着抑制白细胞浸润,而Apremilast而非MTX显着抑制TNF-α释放。向Apremilast(5 mg/kg)添加MTX(1 mg/kg)不会比单独使用Apremilast更能抑制白细胞浸润或TNF-α释放[1]。 Apremilast是一种新型口服PDE4抑制剂,已被证明可调节炎症介质。口服Apremilast后,发现平均最大血浆浓度(Cmax)为67.00±14.87ng/mL。 Apremilast的血浆浓度迅速下降并从血浆中消除,终末半衰期为0.92±0.46 h [2]
• 细胞实验: 将原始264.7细胞（100,000）培养在96孔板中。 24小时后，用载体（终浓度为0.025％DMSO）或用指定浓度的Apremilast刺激细胞。 30分钟后，用LPS1μg/ mL刺激细胞4小时。当研究CGS21680，SCH58261，ZM241385，BAY60-6583或GS6201时，在Apremilast之前15分钟加入腺苷受体配体。在Apremilast之前24小时和1小时加入甲氨蝶呤。然后收集上清液并用小鼠TNF-αQuantikineELISA试剂盒定量TNF-α水平。使用GraphPad Prism v6.00 [1]，使用非线性回归，S形剂量反应进行IC50（EC50）计算，将顶部约束至100％，将底部约束至0％，允许可变斜率。
• 动物实验: 小鼠[1]每周给雄性小鼠腹膜内注射MTX（1mg / kg）或载体（PBS）4周。通过皮下注射3mL无菌空气产生气囊，并在2天后用1.5mL无菌空气再充气。将载体（0.5％羧甲基纤维素和0.25％吐温80）或Apremilast（5mg / kg）口服给药，用注射器通过钝端弯曲的进料管，在第6天通过注射诱导炎症之前24小时和1小时。 1 mL 2％角叉菜胶悬浮液。 4小时后，小鼠被CO2麻醉死亡，并用2 mL PBS收获渗出物。在血细胞计数器室中计数白细胞，并通过ELISA或Luminex平台测量细胞因子的浓度。大鼠[2]雄性Sprague Dawley大鼠（180-220g）用于研究Apremilast的药代动力学。在实验前12小时禁止饮食，但可以免费饮用水。在口服Apremilast后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8和12小时从尾静脉收集血液样品（0.3mL）到肝素化的1.5mL聚乙烯管中（6.0mg /公斤）。将样品立即以4,000g离心8分钟。将获得的血浆（100μL）储存在-20℃直至分析。通过DAS（药物和统计学）软件分析每只大鼠的血浆Apremilast浓度对时间数据。
• 参考文献:

  [1]. Perez-Aso M, et al. Apremilast, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, regulates inflammation through multiple cAMP downstream effectors. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 15;17:249.

  [2]. Chen LG, et al. Determination of Apremilast in Rat Plasma by UPLC-MS-MS and Its Application to a Pharmacokinetic Study. J Chromatogr Sci. 2016 Sep;54(8):1336-40.

合成路线

6296-53-3 608141-43-1 ~75% 608141-41-9

文献：CELGENE CORPORATION; ADAMS, Mary; STEVENS, Randall; SCHAFER, Peter, H. Patent: WO2014/74846 A1, 2014 ; Location in patent: Page/Page column 21 ;

6296-53-3 608141-42-0 ~75% 608141-41-9

文献：Man, Hon-Wah; Schafer, Peter; Wong, Lu Min; Patterson, Rebecca T.; Corral, Laura G.; Raymon, Heather; Blease, Kate; Leisten, Jim; Shirley, Michael A.; Tang, Yang; Babusis, Darius M.; Chen, Roger; Stirling, Dave; Muller, George W. Journal of Medicinal Chemistry, 2009 , vol. 52, # 6 p. 1522 - 1524

1450657-31-4 ~% 608141-41-9

文献：US2014/81032 A1, ;

60758-86-3 ~% 608141-41-9

文献：US2014/81032 A1, ;

603-11-2 ~% 608141-41-9

文献：WO2014/74846 A1, ;

5434-20-8 ~% 608141-41-9

文献：WO2014/74846 A1, ;

上下游产品

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