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608141-41-9

608141-41-9结构式
608141-41-9结构式
  • 常用中文名:阿普斯特
  • 常用英文名:Apremilast
  • CAS号:608141-41-9
  • 分子式:C22H24N2O7S
  • 分子量:460.500
  • 相关类别: 生物化工 抑制剂 代谢(Metabolism) PDE 抑制剂
  • 发布时间:2018-08-30 10:52:21
  • 更新时间:2024-01-02 12:26:43
  • Apremilast 是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂,通过多个cAMP下游效应器调节炎症。1 μM cAMP 作为底物,Apremilast 抑制 PDE4,IC50 为 74 nM。

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中文名 阿普斯特
英文名 Apremilast
中文别名 匹米斯特
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮
英文别名 QCR-202
Acetamide, N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]-
(S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide
Apremilast
N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide
N-[2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide
Otezla
描述 Apremilast 是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂,IC50 为 74 nM。
相关类别
靶点

IC50: 74 nM (PDE4)[1]

体外研究 Apremilast抑制脂多糖(LPS)释放TNF-α,IC50为104 nM(pIC50 = 6.98±0.2),这几乎完全复制了先前报道的Apremilast对外周血单核细胞(PBMCs)的TNF-α抑制作用(IC50 = 110 nM)并且其类似于Apremilast对PDE4酶抑制的效力(IC 50 = 74nM)。这些结果与Apremilast通过增加细胞内cAMP水平抑制TNF-α的假设明显一致。 PKA,Epac1和Epac2敲除阻止了Apremilast对TNF-α的抑制和IL-10的刺激[1]。
体内研究 Apremilast,口服(5 mg/kg),显着抑制空气袋中TNF-α的产生39%(载体的61±6%,P <0.001),并减少(28%)存在的白细胞数量(72载体的±12%,P <0.05)。同意,免疫组织学分析显示Apremilast可显着降低空气囊膜中的中性粒细胞积聚。在鼠气囊模型中,Apremilast和甲氨蝶呤(MTX)均显着抑制白细胞浸润,而Apremilast而非MTX显着抑制TNF-α释放。向Apremilast(5 mg/kg)添加MTX(1 mg/kg)不会比单独使用Apremilast更能抑制白细胞浸润或TNF-α释放[1]。 Apremilast是一种新型口服PDE4抑制剂,已被证明可调节炎症介质。口服Apremilast后,发现平均最大血浆浓度(Cmax)为67.00±14.87ng/mL。 Apremilast的血浆浓度迅速下降并从血浆中消除,终末半衰期为0.92±0.46 h [2]
细胞实验 将原始264.7细胞(100,000)培养在96孔板中。 24小时后,用载体(终浓度为0.025%DMSO)或用指定浓度的Apremilast刺激细胞。 30分钟后,用LPS1μg/ mL刺激细胞4小时。当研究CGS21680,SCH58261,ZM241385,BAY60-6583或GS6201时,在Apremilast之前15分钟加入腺苷受体配体。在Apremilast之前24小时和1小时加入甲氨蝶呤。然后收集上清液并用小鼠TNF-αQuantikineELISA试剂盒定量TNF-α水平。使用GraphPad Prism v6.00 [1],使用非线性回归,S形剂量反应进行IC50(EC50)计算,将顶部约束至100%,将底部约束至0%,允许可变斜率。
动物实验 小鼠[1]每周给雄性小鼠腹膜内注射MTX(1mg / kg)或载体(PBS)4周。通过皮下注射3mL无菌空气产生气囊,并在2天后用1.5mL无菌空气再充气。将载体(0.5%羧甲基纤维素和0.25%吐温80)或Apremilast(5mg / kg)口服给药,用注射器通过钝端弯曲的进料管,在第6天通过注射诱导炎症之前24小时和1小时。 1 mL 2%角叉菜胶悬浮液。 4小时后,小鼠被CO2麻醉死亡,并用2 mL PBS收获渗出物。在血细胞计数器室中计数白细胞,并通过ELISA或Luminex平台测量细胞因子的浓度。大鼠[2]雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)用于研究Apremilast的药代动力学。在实验前12小时禁止饮食,但可以免费饮用水。在口服Apremilast后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8和12小时从尾静脉收集血液样品(0.3mL)到肝素化的1.5mL聚乙烯管中(6.0mg /公斤)。将样品立即以4,000g离心8分钟。将获得的血浆(100μL)储存在-20℃直至分析。通过DAS(药物和统计学)软件分析每只大鼠的血浆Apremilast浓度对时间数据。
参考文献

[1]. Perez-Aso M, et al. Apremilast, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, regulates inflammation through multiple cAMP downstream effectors. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 15;17:249.

[2]. Chen LG, et al. Determination of Apremilast in Rat Plasma by UPLC-MS-MS and Its Application to a Pharmacokinetic Study. J Chromatogr Sci. 2016 Sep;54(8):1336-40.

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 741.3±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C22H24N2O7S
分子量 460.500
闪点 402.1±32.9 °C
精确质量 460.130432
PSA 130.95000
LogP 1.75
蒸汽压 0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率 1.612
储存条件 室温,干燥

~75%

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文献:CELGENE CORPORATION; ADAMS, Mary; STEVENS, Randall; SCHAFER, Peter, H. Patent: WO2014/74846 A1, 2014 ; Location in patent: Page/Page column 21 ;

~75%

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文献:Man, Hon-Wah; Schafer, Peter; Wong, Lu Min; Patterson, Rebecca T.; Corral, Laura G.; Raymon, Heather; Blease, Kate; Leisten, Jim; Shirley, Michael A.; Tang, Yang; Babusis, Darius M.; Chen, Roger; Stirling, Dave; Muller, George W. Journal of Medicinal Chemistry, 2009 , vol. 52, # 6 p. 1522 - 1524

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文献:US2014/81032 A1, ;

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文献:US2014/81032 A1, ;

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文献:WO2014/74846 A1, ;

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文献:WO2014/74846 A1, ;