953769-46-5

• 常用中文名：BLZ945
• 常用英文名：BLZ945
• CAS号：953769-46-5
• 分子式：C₂₀H₂₂N₄O₃S
• 分子量：398.479
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2016-04-16 01:39:53
• 更新时间：2024-01-04 18:27:26
• BLZ945是一种有效,选择性和脑渗透性的 CSF-1R 抑制剂,IC50为1 nM,选择性是其他受体酪氨酸激酶同系物的1000倍。

名称

• 中文名: BLZ945
• 英文名: 4-[[2-[[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
• 英文别名: 2-Pyridinecarboxamide, 4-[[2-[[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino]-6-benzothiazolyl]oxy]-N-methyl-; 4-[(2-{[(1R,2R)-2-Hydroxycyclohexyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yl)oxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide; blz-945; unii-7w3v82oq0p; BLZ945

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₀H₂₂N₄O₃S
• 分子量: 398.479
• 精确质量: 398.141266
• PSA: 127.84000
• LogP: 2.50
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.693
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: BLZ945是一种有效,选择性和脑渗透性的 CSF-1R 抑制剂,IC50为1 nM,选择性是其他受体酪氨酸激酶同系物的1000倍。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-FMS
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 1 nM (CSF-1R), 3.2 μM (c-Kit), 4.8 μM (PDGFRβ), 9.1 μM (Flt3)[1]

• 体外研究: 用BLZ945处理骨髓衍生的巨噬细胞(BMDM)抑制CSF-1依赖性增殖(EC50 = 67nM),并且降低CSF-1R磷酸化,类似于CSF-1R抗体阻断。 BLZ945还降低了CRL-2467小胶质细胞,Ink4a/Arf -/- BMDM(PDG遗传背景)和NOD/SCID BMDM的活力。重要的是,培养中的BLZ945处理不影响任何PDG衍生的肿瘤细胞系(所有Csf-1r阴性)或U-87 MG人神经胶质瘤细胞的增殖,并且PDG细胞肿瘤球形成不受影响。因此,BLZ945对胶质瘤细胞没有直接影响,并通过CSF-1R抑制扰乱巨噬细胞的存活[1]。
• 体内研究: 用BLZ945或载体处理小鼠,并评估无症状存活。载体治疗组中的中位生存期为5.7周。与之形成鲜明对比的是,BLZ945显着改善了长期存活率,其中64.3％存活至26周的试验终点。选择该终点是因为Ink4a/Arf -/-小鼠从~30周开始发展自发性肿瘤,包括淋巴瘤和肉瘤。 BLZ945在长期治疗中具有良好的耐受性,没有明显的副作用,与组织病理学研究一致。组织学分级显示所有媒介物处理的小鼠中的高级侵袭性神经胶质瘤。相比之下,BLZ945治疗的动物具有显着较少的恶性肿瘤,并且在55.6％的终点无症状小鼠中没有可检测到的病变[1]。接受BLZ945的小鼠显示宫颈肿瘤和相关基质中的CSF1R染色减少,相对于载体处理的小鼠,CSF1R +基质巨噬细胞显着减少(P <0.05)[2]。
• 细胞实验: 使用MTT细胞增殖试剂盒测定细胞生长速率。简言之，将细胞一式三份接种于96孔板中：胶质瘤细胞系每孔1×103个细胞，BMDM和CRL-2467每孔5×103个细胞，HUVEC和HBMEC细胞系每孔2.5×103个细胞。 。对于所有实验，每48小时更换一次培养基。在存在或不存在6.7-6,700nM的BLZ945或8μg/ mL的CSF-1R中和抗体的情况下培养细胞。为了测试对PDGFR抑制的敏感性，在10,000nM伊马替尼或10,000nM PTK787（从DMSO中的10mM储备溶液中稀释）的存在下培养PDGC系。除非另有说明，否则HUVEC和HBMEC细胞补充有制造商提供的ECGF。根据制造商的方案，使用平板读数器通过比色分析检测MTT底物的减少。向每个孔中加入10μLMTT标记试剂，然后在37℃下孵育4小时，然后加入100μLMTT溶解试剂过夜。将混合物轻轻重悬，并在spectraMax 340pc读板仪上在595nm和750nm处测量吸光度[1]。
• 动物实验: 小鼠[2]使用卡尺测量肿瘤，并根据公式计算体积：体积=（宽度）2×长度/ 2。在MMTV-PyMT小鼠研究中，将56-63岁的雌性小鼠基于肿瘤体积随机分组，并给予20％Captisol载体或200mg / kg BLZ945。每天一次通过口服强饲法给药，并且每周两次测量肿瘤体积。每5天通过腹膜内注射以10mg / kg给予5A1大鼠抗小鼠CSF1中和抗体或大鼠IgG对照。为了计算MMTV-PyMT转基因小鼠中的肺转移，将福尔马林固定的石蜡包埋的肺连续切片并用苏木精和曙红染色。通过肿瘤负荷（总肿瘤面积除以总肺面积），大小（肿瘤直径）和根据以单盲方式计数的个体转移瘤的总数对肿瘤区域进行评分。这些值在整个肺深度上取平均值以获得最终值。对于K14-HPV16小鼠研究，雌性小鼠每2个月给予缓释17β-雌二醇颗粒以诱导宫颈和阴道上皮中的鳞状癌发生。在报告的宫颈癌发病时将小鼠随机分配到6月龄，并用BLZ945治疗1个月。为了确定K14-HPV16转基因小鼠中的宫颈肿瘤体积，将福尔马林固定的石蜡包埋的子宫颈组织和肿瘤连续切片，以单盲方式对肿瘤区域进行评分，并将值乘以肿瘤深度。
• 参考文献:

  [1]. Pyonteck SM, et al. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72.

  [2]. Strachan DC, et al. CSF1R inhibition delays cervical and mammary tumor growth in murine models by attenuating the turnover of tumor-associated macrophages and enhancing infiltration by CD8+ T cells. Oncoimmunology. 2013 Dec 1;2(12):e26968.

安全

• 危害码 (欧洲): N