1232030-35-1

• 常用中文名：FRAX486
• 常用英文名：FRAX 486
• CAS号：1232030-35-1
• 分子式：C₂₅H₂₃Cl₂FN₆O
• 分子量：513.39400
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 PAK
• 发布时间：2017-03-03 22:03:56
• 更新时间：2024-01-02 18:25:40
• FRAX486 是一种 PAK抑制剂，对 PAK1，PAK2 和 PAK3 的 IC₅₀ 值分别为 14，33 和 39 nM。

名称

• 中文名: FRAX486
• 英文名: 6-(2,4-Dichlorophenyl)-8-ethyl-2-{[3-fluoro-4-(1-piperazinyl)phen yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
• 英文别名: FRAX486

物化性质

• 分子式: C₂₅H₂₃Cl₂FN₆O
• 分子量: 513.39400
• 精确质量: 512.12900
• PSA: 78.31000
• LogP: 4.89320
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: FRAX486 是一种 PAK抑制剂,对 PAK1,PAK2 和 PAK3 的 IC50 值分别为 14,33 和 39 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK
  信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PAK1:14 nM (IC50)

  PAK2:33 nM (IC50)

  PAK3:39 nM (IC50)

• 体外研究: 使用纯酶的体外激酶测定显示FRAX486的IC50在PAK1-3的10-100nM之间,而PAK4的IC50为779nM恰好低于微摩尔范围。对于FRAX486,已报道细胞的EC50值为500nM(比IC50高5-50倍)。 FRAX486(30μM)抑制内皮素-1和-2诱导的收缩。在WPMY-1细胞中,FRAX486(24小时)诱导肌动蛋白丝的浓度依赖性(1-10μM)变性。这与通过1至10μMFRAX486观察到的增殖速率的衰减相平行。 FRAX486在WPMY-1细胞中的细胞毒性是时间和浓度依赖性的。 FRAX486显着降低了剩余WPMY-1细胞群的相对增殖率。虽然68％的溶剂处理(24小时)细胞显示增殖,但施用FRAX486(1-10μM,24小时)后的增殖率范围为约45％。 FRAX486(1-10μM,24小时)引起肌动蛋白丝的浓度依赖性变性。溶剂处理的对照细胞中的肌动蛋白丝被布置成束,形成长而薄的突起,来自相邻细胞的伸长彼此重叠。浓度为1μM的FRAX486导致肌动蛋白组织的部分丧失,包括肌动蛋白聚合的退化程度和突起的退化。浓度为5或10μM的FRAX486会导致细丝组织完全破裂,导致细胞形状呈圆形而没有突起[1]。
• 体内研究: FRAX486在DISC1敲低的C57BL/6小鼠中显示出最高的血脑屏障外显率。在P35和P60之间每日施用FRAX486,但不是载体,在青春期阻断脊柱损伤的加剧。除了显着阻断脊柱消除外,通过FRAX486治疗可以观察到脊柱生成增强的趋势。 FRAX486治疗可改善成人前脉冲抑制的缺陷[2]。
• 细胞实验: 在16孔腔盖玻片上将WPMY-1细胞以50,000 /孔的密度接种。 24小时后，用FRAX486（1,5,10μM），IPA3（1,5,10μM）或DMSO处理细胞。再过24小时后，将培养基更换为含有抑制剂或溶剂的无FCS培养基中的10mM 5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）溶液。 20小时后，用3.7％甲醛固定细胞。使用“EdU-Click 555”细胞增殖测定法测定EdU掺入。在该测定中，通过用发荧光的5-羧基四甲基罗丹明（5-TAMRA）检测来评估EdU向DNA的掺入。用DAPI进行所有细胞核的复原。通过荧光显微镜分析细胞（激发：546nm;发射：479nm）[1]。
• 动物实验: 小鼠[2]使用禁食的雄性C57BL / 6小鼠。对于FRAX486，iv剂量为3 mg / kg，使用1 mg / mL溶液，20％（wt / vol）2-羟丙基-β-环糊精在水中，每次口服（os）（PO）剂量为30 mg / kg在3mg / mL水溶液中的kg。对于体内实验，FRAX486每天一次从P35到P60腹膜内施用[10μg/ BW（g）]，其提供> 175nM的脑水平。
• 参考文献:

  [1]. Wang Y, et al. P21-Activated Kinase Inhibitors FRAX486 and IPA3: Inhibition of Prostate Stromal Cell Growth and Effects on Smooth Muscle Contraction in the Human Prostate. PLoS One. 2016 Apr 12;11(4):e0153312.

  [2]. Hayashi-Takagi A, et al. PAKs inhibitors ameliorate schizophrenia-associated dendritic spine deterioration in vitro and in vivo during late adolescence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Apr 29;111(17):6461-6.