中文名 | 黛比奥0932 |
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英文名 | 2-[[6-(dimethylamino)-1,3-benzodioxol-5-yl]sulfanyl]-1-[2-(2,2-dimethylpropylamino)ethyl]imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine |
英文别名 |
CUDC-305,Debio 0932
2-(6-(dimethylamino)benzo[d][1,3]dioxol-5-ylthio)-1-(2-(neopentylamino)ethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Debio-0932 Debio 0932 |
描述 | Debio 0932 是一种可口服的 HSP90 抑制剂,对 HSP90α 和 HSP90β 的 IC50 值分别为 100 和 103 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
HSP90α:100 nM (IC50) HSP90β:103 nM (IC50) |
体外研究 | Debio 0932是一种口服有效的HSP90抑制剂,HSP90α和HSP90β的IC50分别为100和103 nM。 Debio 0932(CUDC-305)与肿瘤HSP90复合物结合,平均IC50为48.8nM。 Debio 0932(1μM)促进癌细胞系中多种HSP90客户蛋白的降解。 Debio 0932还显示出针对40种癌细胞系(含有34种固体和6种血液肿瘤衍生系)的增殖的抑制活性,IC50范围为40至900nM(平均IC50,220nM)[1]。 Debio 0932与癌症来源的HSP90复合物强烈结合,H1975细胞的IC50为61.2 nM,H1993细胞的IC50为74.2 nM。 Debio 0932(CUDC-305,1μM)持续诱导NSCLC细胞系中的癌蛋白降解,其突变可赋予对厄洛替尼的抗性[3]。 |
体内研究 | Debio 0932(CUDC-305,30mg/kg,po)在携带肿瘤的裸鼠中显示出有利的药代动力学特征。 Debio 0932(160mg/kg,po)引起HSP90客户蛋白质的降解,抑制肿瘤生长,并且还延长了U87MG胶质母细胞瘤的各种动物模型中的存活。 Debio 0932(40,80或160 mg/kg,po)也通过每隔一天(q2d)给药剂量依赖性地抑制U87MG sc肿瘤模型中的肿瘤生长[1]。 Debio 0932(80 mg/kg,po)在第11天显着减轻牛皮癣,并减少银屑病异种移植模型中的表皮厚度[2]。 Debio 0932(CUDC-305)能够越过血脑屏障。 Debio 0932(80,120和160mg/kg,po)显示H1975皮下肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。 Debio 0932(160 mg/kg,po)也在厄洛替尼耐药的H1975皮下肿瘤模型中促进抗肿瘤活性[3]。 |
激酶实验 | COOH末端His标记的人HSP90α和HSP90β蛋白在大肠杆菌中表达。在不同浓度的测试物品(Debio 0932)存在下,用纯化的HSP90α或HSP90β和FITC标记的格尔德霉素进行荧光偏振竞争结合测定。最终反应分别含有10和50nM标记的格尔德霉素和纯化的HSP90蛋白。测定缓冲液含有20mM HEPES(pH 7.3),50mM KCl,1mM DTT,50mM MgCl 2,20mM Na 2 MoO 4和含有0.1mg / mL牛γ-球蛋白的0.01%NP40。在4℃温育24小时后,使用Synergy II平板读数器和背景扣除法测定极化度(mP)值[1]。 |
细胞实验 | 将人癌细胞系以每孔5,000至10,000个平板接种在具有培养基的96孔板中。然后将细胞与各种浓度的化合物(Debio 0932)一起温育120小时。使用ATPlite试剂盒通过ATP含量测定评估生长抑制。简而言之,将25-μL细胞裂解溶液加入到每孔50μL无酚红培养基中以裂解细胞并稳定ATP。然后将25-μL底物溶液加入孔中,随后用TopCount液体闪烁分析仪测量发光。数值表示为相对于未处理对照中获得的百分比。使用具有S形剂量 - 反应曲线拟合的PRISM软件计算IC 50值[1]。 |
动物实验 | 当植入后建立肿瘤时,将具有适当肿瘤大小的动物随机分配到不同的组中。 Debio 0932以30%Captisol配制,并基于每只动物的体重通过口服强饲法递送。对照组使用相同的剂量范例用载体(30%Captisol)处理。在联合研究中,紫杉醇或喜树碱-11在0.9%生理盐水中稀释,每周腹膜内注射两次[1]。 |
参考文献 |
密度 | 1.3±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 654.8±65.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C22H30N6O2S |
分子量 | 442.578 |
闪点 | 349.8±34.3 °C |
精确质量 | 442.215088 |
PSA | 116.49000 |
LogP | 4.32 |
蒸汽压 | 0.0±2.0 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.659 |
储存条件 | 2-8℃ |