937272-79-2

• 常用中文名：帕西替尼(SB1518)
• 常用英文名：Pacritinib
• CAS号：937272-79-2
• 分子式：C₂₈H₃₂N₄O₃
• 分子量：472.579
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT) JAK 抑制剂
• 发布时间：2018-11-26 12:47:14
• 更新时间：2024-01-03 17:46:15
• Pacritinib 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2^V617F 突变型抑制剂，IC₅₀ 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3及其突变型FLT3^D835Y，IC₅₀ 分别为 22 nM 和 6 nM。

名称

• 中文名: Pacritinib
• 英文名: (16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene
• 英文别名: SB1518; Pacritinib; ((2E,16E)-11-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaene; (16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene; 14,19-Dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene, 11-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-, (16E)-

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 711.4±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₃₂N₄O₃
• 分子量: 472.579
• 闪点: 384.0±35.7 °C
• 精确质量: 472.247437
• PSA: 68.74000
• LogP: 4.23
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.574
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Pacritinib 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突变型抑制剂,IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3D835Y,IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK2V617F:19 nM (IC50)

  JAK2wt:23 nM (IC50)

  Tyk2:50 nM (IC50)

  JAK3:520 nM (IC50)

  JAK1:1280 nM (IC50)

  FLT3D835Y:6 nM (IC50)

  FLT3wt:22 nM (IC50)

• 体外研究: 相对于JAK2,Pacritinib(SB1518)对TYK2的效力低两倍(IC50 = 50 nM),对JAK3的效力低23倍(IC50 = 520 nM),对JAK1的效力低56倍(IC50 = 1280 nM) 。当对照100nM Pacritinib在相当于其米氏常数(Km)的三磷酸腺苷浓度下测试时,其余评价的激酶显示<30％的抑制。 Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞(两者都是源自由FLT3 ITD突变驱动的人急性髓性白血病的细胞系),IC50分别为47和67nM。 Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba/F3-JAK2V617F细胞(它们是依赖于JAK2信号传导的细胞系),IC50分别为348和160 nM [1]。将含有MV4-11细胞的FLT3-ITD用不同浓度的Pacritinib(SB1518)和pFLT3处理3小时,定量pSTAT5和pERK1/2水平。 Pacritinib导致pFLT3,pSTAT5,pERK1/2和pAkt的剂量依赖性降低,IC50分别为80,40,33和29nM。与MV4-11和MOLM-13细胞中的FLT3-ITD相比,RS4; 11中FLT3-wt的自磷酸化IC50高4倍(IC50 = 600nM)。然而,在低得多的Pacritinib浓度下检测到STAT5抑制作用(IC50 = 8 nM)[2]。
• 体内研究: 为了评估Ba/F3-JAK2V617F植入模型中的功效,用Pacritinib(SB1518)以50或150mg/kg poqd的剂量处理小鼠13天,在细胞接种后4天开始药物给药。在研究终止时,载体对照小鼠表现出脾肿大和肝肿大(分别为~7和1.3倍),使人联想到症状性骨髓纤维化患者的症状。 150 mg/kg poqd的SB1518治疗显着改善所有这些症状,脾脏重量正常化60％(±9％),肝脏重量正常化92％(±5％),耐受性良好,没有明显的体重减轻或任何血液学毒性,包括血小板减少和贫血[1]。在大鼠中,Pacritinib(SB1518)显示出适度快速吸收(tmax = 4 h),峰值浓度为114 ng/mL,AUC为599 ng•h/mL,单次终末半衰期为6 h口服剂量为10毫克/千克。在犬中,Pacritinib(SB1518)被迅速吸收(tmax = 2.0 h),峰值浓度为~12 ng/mL,AUC为53 ng•h/mL,单次口服后终末半衰期为3.4 h剂量为3毫克/千克[3]。
• 激酶实验: 所有测定均在384孔白色微量滴定板中进行。化合物（例如，Pacritinib）从10μM开始以8个步骤连续稀释4倍。反应混合物由25μL测定缓冲液（50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM MnCl 2,1mM DTT，0.1mM Na 3 VO4,5mMβ-甘油磷酸盐）组成。对于FLT3测定，该反应含有2.0μg/ mL FLT3酶，5μM聚（Glu，Tyr）底物和4μMATP。对于JAK1测定，该反应含有2.5μg/ mL的JAK1酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和1.0μM的ATP。对于JAK2测定，该反应含有0.35μg/ mL的JAK2酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和0.15μM的ATP。对于JAK3测定，该反应含有3.5μg/ mL的JAK3酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和6.0μM的ATP。对于TYK2测定，该反应含有2.5μg/ mL的TYK2酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和0.15μM的ATP。将反应物在室温下温育2小时，然后加入13μLPKLight检测试剂。孵育10分钟后，在多标签平板读数器上读取发光信号[1]。
• 细胞实验: 使用SET-2和Karpas 1106P细胞，以及Ba / F3-JAK2V617F-GFP-Luc细胞。对于96孔板中的增殖测定，将细胞以30-50％汇合接种，并在第二天用化合物（例如，Pacritinib）（一式三份）以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-Glo测定监测细胞活力。绘制剂量 - 反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用12周龄的雌性无胸腺BALB / c裸鼠（BALB / cOlaHsd-Foxn1nu）;使用9-10周龄的雌性SCID米色小鼠（CB17.Cg-PrkdcscidLystbg / Crl）。对于SET-2白血病模型，在严重联合免疫缺陷的米色小鼠的右侧皮下注射5×106个肿瘤细胞。将细胞重悬于50μL无血清生长培养基中，与Matrigel 1：1混合，并以100μL的总体积注射。通过卡尺测量确定肿瘤体积，并且当肿瘤达到280mm 3的平均体积（肿瘤体积（mm 3）=（w 2×1）/ 2）31天后开始药物治疗。该研究使用每组12只小鼠进行，并且在第18天给药后3小时处死动物。计算肿瘤生长抑制。对于功效研究，通过口服强饲法（10mL / kg体重）治疗小鼠，剂量为50至150mg / kg SB1518。大鼠和狗[3]在该研究中使用雄性Wistar大鼠（6-8周龄，体重270至325g）和雄性Beagle犬（6-7个月大，体重9-11kg）。狗和大鼠的口服剂量分别为3和10mg / kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液（0.5％甲基纤维素和0.1％吐温80）给予大鼠，并作为明胶胶囊给予狗。在口服给药后，在含有K3EDTA作为抗凝剂的管中的不同时间点（0至24小时）收集连续血液样品（狗的颈静脉和大鼠的上腔静脉），并离心，分离血浆并储存于 - 70℃直至分析。通过LC / MS / MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。
• 参考文献:

  [1]. Hart S, et al. SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies. Leukemia. 2011 Nov;25(11):1751-9.

  [2]. Hart S, et al. Pacritinib (SB1518), a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2011 Nov;1(11):e44.

  [3]. William AD, et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JA