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  • 常用中文名:AZD4547
  • 常用英文名:AZD4547
  • CAS号:1035270-39-3
  • 分子式:C26H33N5O3
  • 分子量:463.572
  • 相关类别: 生物化工 抑制剂 血管生成(Angiogenesis) FGFR 抑制剂
  • 发布时间:2016-02-09 01:14:06
  • 更新时间:2024-01-02 10:52:31
  • AZD4547 是一种有效的 FGFR家族抑制剂,作用于 FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4IC50 分别为 0.2 nM,2.5 nM,1.8 nM 和 165 nM。

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中文名 rel-N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]苯甲酰胺
英文名 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
英文别名 AZD4547
azd 4547
qcr-89
Benzamide, N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]-
N-{5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-4-[(3R,5S)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]benzamide
描述 AZD4547 是一种有效的 FGFR 家族抑制剂,作用于 FGFR1,FGFR2,FGFR3 和 FGFR4,IC50 分别为 0.2 nM,2.5 nM,1.8 nM 和 165 nM。
相关类别
靶点

FGFR1:0.2 nM (IC50)

FGFR2:2.5 nM (IC50)

FGFR3:1.8 nM (IC50)

FGFR4:165 nM (IC50)

体外研究 AZD4547还抑制重组VEGFR2(KDR)激酶活性,IC50为24 nM。在KG1a,Sum52-PE,MCF7和KMS11细胞系中,AZD4547有效抑制FGFR1,2和3酪氨酸激酶的自身磷酸化(IC50值分别为12,2和40 nM),并显示较弱的FGFR4细胞激酶活性抑制(IC50 = 142 nM)。与细胞KDR和IGFR配体诱导的磷酸化相比,观察到显着较弱的抑制活性(分别为258和828nM的IC 50值),代表相对于细胞FGFR1的约20和70倍选择性。此外,AZD4547在细胞水平上有效抑制通过FRS2,PLCγ和MAPK影响的FGFR磷酸化和下游信号传导[1]。
体内研究 携带KMS11肿瘤的雌性SCID小鼠随机化并用一系列耐受良好剂量的AZD4547长期治疗。口服AZD4547治疗导致剂量依赖性肿瘤生长抑制。与载体治疗的对照组相比,每日两次施用3mg/kg的AZD4547可使统计学上显着的肿瘤生长抑制率为53%(单尾t检验P <0.0005),而剂量为12.5 mg/kg,每日一次,6.25 mg每天两次/ kg导致完全肿瘤停滞(P <0.0001)。进一步的功效研究在KG1a模型中使用12.5 mg/kg每日一次AZD4547导致65%的肿瘤生长抑制(P = 0.002)[1]。
激酶实验 将细胞用AZD4547或对照在37℃处理3小时,然后用10ng / mL aFGF / bFGF和10μg/ mL肝素刺激20分钟。用标准SDS-PAGE程序进行蛋白质印迹,并在4℃下进行抗体孵育过夜。抗体来自以下来源:FGFR1,FGFR2和FRS2,FGFR3蛋白,α-微管蛋白-B512和Bcl2(C2)和BIM [1]。
细胞实验 将细胞系与固定浓度的AZD4547一起温育72小时。对于荧光激活细胞分选(FACS),将细胞用70%乙醇固定,然后与碘化丙锭/ RNase A标记溶液一起孵育。用FACSCalibur仪器和CellQuest分析软件评估细胞周期谱。对于细胞凋亡分析,轻轻收获细胞和培养基并离心,然后洗涤细胞沉淀。然后处理细胞用于膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(FITC)染色和碘化丙锭摄取。然后用FACSCalibur仪器评估膜联蛋白V染色阳性细胞的比例,并通过CellQuest分析软件[1]进行象限分选。
动物实验 使用小鼠[1]瑞士衍生的裸(nu / nu)和严重联合免疫缺陷小鼠(SCID)。通过皮下注射0.1mL肿瘤细胞(对于LoVo为1×106,对于HCT-15为1×107,对于Calu-6为1×107)或0.2mL(对于KMS11和2×107)来建立肿瘤异种移植物。 KG1a)与基质胶1:1混合,但LoVo和HCT-15除外,其中不含Matrigel。当肿瘤达到超过0.2cm 3的确定大小时,将小鼠随机分入对照组和治疗组(AZD4547,1.5-50mg / kg,每日一次或通过口服强饲法每日两次)。在研究期间每周两次记录肿瘤体积(通过厚度测量),动物体重和肿瘤状况。计算肿瘤体积。
参考文献

[1]. Gavine PR, et al. AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family. Cancer Res, 2012, 72(8), 2045-2056.

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 621.7±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C26H33N5O3
分子量 463.572
闪点 329.8±31.5 °C
精确质量 463.258331
PSA 95.00000
LogP 3.46
蒸汽压 0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率 1.602
储存条件 室温,干燥,密封
危害码 (欧洲) Xi