934493-76-2

• 常用中文名：Voxtalisib
• 常用英文名：Voxtalisib
• CAS号：934493-76-2
• 分子式：C₁₃H₁₄N₆O
• 分子量：270.29
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-12-05 14:35:02
• 更新时间：2024-01-02 07:32:22
• SAR245409 是一种有效的 PI3K 抑制剂，抑制p110α，p110β，p110γ 和 p110δ，IC₅₀ 分别为 39, 113, 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC₅₀=150 nM) 和 mTOR (IC₅₀=157 nM)。XL765 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC₅₀s 分别为 160 和 910 nM。

名称

• 中文名: 2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮
• 英文名: 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• 英文别名: unii-cvl1685gph; N-[4-({3-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-2-quinoxalinyl}sulfamoyl)phenyl]-3-methoxy-4-methylbenzamide; Voxtalisib; XL765; SAR245409

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₃H₁₄N₆O
• 分子量: 270.29
• PSA: 103.21000
• LogP: 5.95
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.674
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Voxtalisib (XL-765) 是一种有效的 PI3K 抑制剂,抑制p110α,p110β,p110γ 和 p110δ,IC50 分别为 39, 113, 9 和 43 nM,也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL-765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50s 分别为 160 和 910 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  p110α:39 nM (IC50)

  p110β:113 nM (IC50)

  p110δ:43 nM (IC50)

  p110γ:9 nM (IC50)

  mTOR:157 nM (IC50)

  mTORC1:160 nM (IC50)

  mTORC2:910 nM (IC50)

  DNA-PK:150 nM (IC50)

• 体外研究: Voxtalisib(XL-765)显示出对I类PI3K同种型p110α,p110β,p110δ和p120γ的有效抑制活性,IC50分别为39,110,43和9nM。在各种浓度的ATP下测定Voxtalisib(XL-765)抑制PI3Kα的IC50值,显示Voxtalisib(XL-765)是ATP竞争性抑制剂,平衡抑制常数(Ki)值为13 nM。 Voxtalisib(XL-765)在免疫复合物激酶测定和PI3K相关激酶DNA-PK(IC50值150nM)中也抑制mTOR(mTORC1和mTORC2的IC50分别为160和910nM)。相反,Voxtalisib(XL-765)对III类PI3K液泡分选蛋白34(VPS34; IC50值~9.1μM)具有相对弱的抑制活性。与其对纯化的PI3K蛋白的抑制活性一致,SAR245409抑制EGF诱导的PC-3和MCF7细胞中PIP3的产生,IC50分别为290和170nM。 Voxtalisib(XL-765)抑制PI3K下游关键信号蛋白磷酸化的能力通过基于细胞的ELISA评估其对EGF刺激的AKT磷酸化和未刺激的PC-3细胞中S6的磷酸化的影响来检测。 Voxtalisib(XL-765)抑制这些活性,IC50分别为250和120 nM。在MCF7和PC-3细胞中,Voxtalisib(XL-765)抑制增殖(通过BrdUrd掺入监测),IC50分别为1,070和1,840nM。为了进一步表征Voxtalisib(XL-765)对肿瘤细胞生长的影响,使用了在14天的时间内监测软琼脂中PC-3和MCF7细胞的贴壁依赖性生长的测定。 SAR245409抑制集落生长,PC-3细胞IC50值为270 nM,MCF7细胞IC50值为230 nM [2]。
• 体内研究: Voxtalisib(XL-765)的口服给药引起肿瘤中AKT,p70S6K和S6的磷酸化的剂量依赖性降低,在4小时时达到最大84％的S6磷酸化抑制,30mg/kg。剂量-反应关系来自4小时时间点,预测在19 mg/kg(pAKTT308和pAKTS473),51 mg/kg(p-p70S6K)剂量下,AKT,p70S6K和S6磷酸化的50％抑制作用,以及18 mg/kg(pS6)。在30mg/kg剂量的Voxtalisib(XL-765)后,MCF7肿瘤中AKT,p70S6K和S6磷酸化的抑制在4小时时最大,达到61％至84％;然而,抑制水平在24小时内降低至0％至42％,并且在48小时内显着的抑制作用很小或没有。在100mg/kg剂量的Voxtalisib(XL-765)后,抑制在4小时时也是最大的(52％-75％)[2]。
• 细胞实验: 使用Cell Proliferation ELISA，Bromodeoxyuridine Chemiluminescence Kit评估细胞增殖。使用ATP生物发光测定评估细胞毒性如下：PC-3，MCF7，A549，LS174T，MDA-MB-468，U87-MG和OVCAR-3细胞以7×103,1.5×104,6的密度接种。将×103,7×103,7×103,6×103,1.5×104个细胞/孔分别置于培养基中的96孔微量滴定板上，在37℃，5％CO 2下培养18小时，然后处理在含有最终浓度为0.3％DMSO的培养基中连续稀释化合物。每个化合物浓度使用一式三份的孔。对照孔在培养基中接受0.3％DMSO。将培养物在37℃，5％CO 2下再培养24小时，然后使用ViaLight HS试剂盒测定细胞的活力[2]。
• 动物实验: 小鼠[2]在无胸腺裸鼠中进行体内功效研究。将肿瘤细胞在补充有10％FBS（20％用于PC-3和OVCAR-3细胞），青霉素 - 链霉素和非必需氨基酸的DMEM中在37℃，湿润的5％CO 2气氛中培养。在第0天，通过短暂的胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1至5×10×10 6个细胞在0.1mL冰冷的汉克斯平衡盐溶液中皮下植入（OVCAR-3）或皮内（MCF7和U-87MG）至后胁腹。女性无胸腺裸鼠。在MCF7模型的情况下，在肿瘤细胞植入时将雌激素沉淀（IRA）皮下植入颈背。类似地收获总共3×106个PC-3细胞并皮下植入5-8周龄雄性裸鼠的后胁腹。每周用卡尺监测肿瘤生长直至分期和剂量开始。在给药期间，评估身体和肿瘤重量。将Voxtalisib（XL-765）配制在无菌水/ 10mM HCl或水中，并以指定剂量和方案通过口服管饲法以10mL / kg的剂量体积施用。
• 参考文献:

  [1]. Garcia-Echeverria C, et al. Drug discovery approaches targeting the PI3K/Akt pathway in cancer. Oncogene. 2008 Sep 18;27(41):5511-26.

  [2]. Yu P, et al. Characterization of the activity of the PI3K/mTOR inhibitor XL765 (SAR245409) in tumor models with diverse genetic alterations affecting the PI3K pathway. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1078-91.