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中文名 FRAX597
英文名 6-[2-chloro-4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-8-ethyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,hydrochloride
英文别名 6-[2-Chloro-4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-8-ethyl-2-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one hydrochloride (1:1)
frax597
Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 6-[2-chloro-4-(5-thiazolyl)phenyl]-8-ethyl-2-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-, hydrochloride (1:1)
6-(2-Chloro-4-thiazol-5-yl-phenyl)-8-ethyl-2-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenylaMino]-8H-pyrido[2,3-d]pyriMidin-7-one
FRAX 597
描述 FRAX597 是一种有效的 I型 P21激活激酶 (PAK)抑制剂,作用于 PAK1,2 和 3,IC50 分别为 8,13 和 19 nM。
相关类别
靶点

PAK1:8 nM (IC50)

PAK2:13 nM (IC50)

PAK3:19 nM (IC50)

体外研究 FRAX597被确定为I类PAKs(PAK1-3)的有效ATP竞争性抑制剂,生化IC50值如下:PAK1 IC50 = 8nM,PAK2 IC50 = 13nM,PAK3 IC50 = 19nM。第二组PAKs成员PAK4的IC50>10μM。在浓度为100 nM时,FRAX597对YES1(87%),RET(82%),CSF1R(91%),TEK(87%),PAK1(82%)显示出显着(> 80%抑制)抑制能力, PAK2(93%)。当使用Kinase Glo Assay在20 nM蛋白和1μMATP存在下测量时,FRAX597对野生型PAK1的IC50值为48 nM,而对V342F和V342Y PAK1突变体的IC50值高于3μM和2μM分别为[1]。
体内研究 对两只群组中动物的通量读数的分析表明,与对照小鼠相比,FRAX597处理的小鼠中的肿瘤生长速率显着更慢。处理14天后,处死动物并切除肿瘤并称重。与对照组相比,FRAX597治疗组显示平均肿瘤重量显着降低(0.55 g对1.87 g,p = 0.0001)[1]。
细胞实验 将30,000个SC4细胞/孔一式三份涂在12孔培养皿中。每天更换含有或不含FRAX597(1μM)的细胞生长培养基。在指定的时间点,将来自各孔的细胞用胰蛋白酶消化并使用Coulter计数器计数。使用Student's t检验进行统计学分析。对于细胞周期分析,收获细胞,用PBS洗涤一次并在冷的70%乙醇中固定。将固定的细胞重悬于碘化丙啶(PI)缓冲液(50μg/ mL PI,250mg / mL RNase A的PBS溶液)中,并在4℃下在黑暗中孵育过夜。使用Coulter Epics XL流式细胞仪评估细胞周期分布。使用WinMDI软件分析数据[1]。
动物实验 小鼠[1] Nf2 - / - SC4施万细胞由携带pLuc-mCherry的慢病毒转导并通过FACS分选。通过神经内注射将5×104个细胞移植到NOD / SCID小鼠(8周龄)的坐骨神经鞘中。通过IVIS-200系统上的生物发光成像(BLI)每周监测肿瘤进展。来自在治疗第14天用FRAX597(100mg / kg)或载体对照处理的原位肿瘤的小鼠的生物发光成像(BLI)的代表性图像。 NOD / SCID小鼠在神经内注射5×104 SC4 / pLuc-mCherry细胞,并在10天后进入治疗。每天处理小鼠14天并且每3天成像以跟踪肿瘤发展。
参考文献

[1]. Licciulli S, et al. FRAX597, a small molecule inhibitor of the p21-activated kinases, inhibits tumorigenesis of neurofibromatosis type 2 (NF2)-associated Schwannomas. J Biol Chem. 2013 Oct 4;288(40):29105-14.

分子式 C29H28ClN7OS
分子量 558.10
PSA 110.65000
LogP 5.97750
外观性状 粉末
储存条件 -20℃