170632-47-0

• 常用中文名：利非西呱
• 常用英文名：Lificiguat
• CAS号：170632-47-0
• 分子式：C₁₉H₁₆N₂O₂
• 分子量：304.342
• 相关类别： 信号通路 G 蛋白偶联受体/G 蛋白 鸟苷酸环化酶
• 发布时间：2018-08-17 12:35:28
• 更新时间：2024-01-01 18:26:13
• Lificiguat 结合到 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的β亚基,在CO存在条件下,Kd 为 0.6-1.1 μM。

名称

• 中文名: 3-(5-羟基甲基-2-呋喃基)-1-苯基吲哚
• 英文名: yc-1
• 中文别名: 利非西呱
• 英文别名: 2-{1-[(2R)-2-(2-Methoxyphenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl}-2-methylpropanoic acid; Thieno[2,3-d]pyrimidine-3(2H)-acetic acid, 1,4-dihydro-1-[(2R)-2-(2-methoxyphenyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy]ethyl]-α,α,5-trimethyl-6-(2-oxazolyl)-2,4-dioxo-; ND-630; GS-0976; NDI-010976; (5-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)furan-2-yl)methanol; YC-1

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 522.2±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₁₆N₂O₂
• 分子量: 304.342
• 闪点: 269.6±30.1 °C
• 精确质量: 304.121185
• PSA: 51.19000
• LogP: 3.55
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.653
• 储存条件:

  密闭于阴凉干燥环境中

• 稳定性:

  遵照规定使用和储存则不会分解。

• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：89.16

  2、 摩尔体积（m³/mol）：243.6

  3、 等张比容（90.2K）：647.4

  4、 表面张力（dyne/cm）：49.8

  5、 极化率（10^-24cm³）：35.34

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.1

  2.氢键供体数量:1

  3.氢键受体数量:3

  4.可旋转化学键数量:4

  5.互变异构体数量:无

  6.拓扑分子极性表面积51.2

  7.重原子数量:23

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:386

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1. 性状：白色固体

  2. 密度（g/mL,25/4℃）：无可用

  3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：无可用

  4. 熔点（ºC）：无可用

  5. 沸点（ºC,常压）：无可用

  6. 沸点（ºC,5.2kPa）：无可用

  7. 折射率：无可用

  8. 闪点（ºC）：无可用

  9. 比旋光度（º）：无可用

  10. 自燃点或引燃温度（ºC）：无可用

  11. 蒸气压（kPa,25ºC）：无可用

  12. 饱和蒸气压（kPa,60ºC）：无可用

  13. 燃烧热（KJ/mol）：无可用

  14. 临界温度（ºC）：无可用

  15. 临界压力（KPa）：无可用

  16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：无可用

  17. 爆炸上限（%,V/V）：无可用

  18. 爆炸下限（%,V/V）：无可用

  19. 溶解性：DMSO: 12 mg/mL

生物活性

• 描述: Lificiguat 结合到 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的β亚基,在CO存在条件下,Kd 为 0.6-1.1 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 鸟苷酸环化酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Kd: 0.6-1.1 μM (sGC, in the presence of CO)[1]

• 体外研究: 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是异二聚体血红素蛋白和主要的NO受体。 Lificiguat(YC-1)在β亚基的含血红素结构域附近或直接结合。在不存在CO的情况下,Lificiguat(YC-1)以Kd =9-21μM结合,这取决于构建体。在CO存在下,这些值降低至0.6-1.1μM。如预期的那样,Lificiguat(YC-1)极大地增强了与异二聚体sGC的CO结合(Kd =1μM)。 Lificiguat(YC-1)在不存在NO的情况下刺激sGC 2至4倍,但与CO或NO协同作用以实现数百倍的活化。 Lificiguat(YC-1)的结合也可以克服sGC的抑制性磷酸化[1]。 Lificiguat(YC-1)是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂。将HCC细胞系HepG2,BEL-7402和HCCLM3与索拉非尼和/或Lificiguat(YC-1)一起温育72小时。索拉非尼或Lificiguat(YC-1)单独以剂量依赖性方式抑制HCC细胞增殖。此外,索拉非尼和Lificiguat(YC-1)的组合以剂量依赖性方式显着抑制HCC细胞的增殖。此外,在索拉非尼和Lificiguat(YC-1)的ED50剂量下,HepG2中的组合指数值(CI)= 0.93,BEL-7402中的组合指数值(0.95)和HCCLM3中的0.72,表明索拉非尼和Lificiguat(YC-1)协同抑制HCC细胞的增殖[2]。
• 体内研究: Lificiguat(YC-1)(30或60mg/kg,ip)以剂量依赖性方式抑制MDA-MB-468肿瘤生长。还研究了Lificiguat(YC-1),YC-1-S的前药制剂在MDA-MB-468荷瘤小鼠中的作用。体内药代动力学分析表明YC-1-S迅速转化为其活性形式。给小鼠施用20,40或80mg/kg YC-1-S po YC-1-S还显示MDA-MB468肿瘤生长的剂量依赖性抑制。 Lificiguat(YC-1)和YC-1-S剂量依赖性地降低肿瘤重量。此外,与载体治疗组相比,Lificiguat(YC-1)或YC-1-S不影响小鼠的平均体重[3]。 Lificiguat(YC-1)是一种有效的NO-GC激活剂,据报道用Morris水迷宫(MWM)和回避试验检查可以改善啮齿动物的学习行为。 Lificiguat(YC-1)通过NO-cGMP-PKG依赖性途径增强海马Schafer侧支CA1突触的长时程增强(LTP),并增强杏仁核中LTP的诱导,增加ERK的活化,并增强ERK的表达。脑源性神经营养因子(BDNF)cAMP反应元件结合蛋白(CREB)响应恐惧记忆试验[4]。
• 激酶实验: 通过将CO从饱和溶液滴定到sGC蛋白中并监测CO结合的Soret吸收带的出现来测量CO解离常数。在补充有过量连二亚硫酸盐的Ar吹扫缓冲液中制备MssGCβ1（1-380）和BtsGCβ1（1-197）样品。使用具有改良样品架的Cary 50分光光度计，在用于Ms sGC-β1（1-380）和Ms sGC-NT21的10cm光程比色皿中进行CO结合实验。使用SigmaPlot [1]中的单点饱和配体结合模型绘制在存在和不存在50μMLificiguat（YC-1）的情况下的结合数据。
• 细胞实验: 使用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测量细胞增殖测定。简而言之，将细胞以3×10 3 /孔的浓度在96孔板中培养，温育24小时，并用索拉非尼和/或Lificiguat（YC-1）处理。处理72小时后，向每个孔中加入CCK-8试剂。使用自动ELISA板读数器在37℃温育2.5小时后在450nm处测量吸光度。使用Microsoft Excel软件测量由化合物组合产生的任何协同效应，以确定组合指数值（CI> 1：拮抗效应，CI = 1：加性效应，和CT <1：协同效应）[2]。
• 动物实验: 小鼠[3]使用58只雌性nu / nu小鼠（4周龄）。将MDA-MB-468乳腺癌细胞（每只小鼠5×10 6个细胞）悬浮于0.1mL Matrigel溶液（50％v / v Matrigel in PBS）中并接种到裸鼠的乳腺脂肪垫中。当肿瘤块达到100mm 3时，将携带肿瘤的小鼠随机分成组，用于不同Lificiguat（YC-1）/ YC-1-S剂量的治疗。给小鼠腹膜内注射YC-1（30或60mg / kg）或给予YC-1-S po肿瘤大小，每3天测量一次小鼠体重，并使用下式计算肿瘤体积（mm3）：长度×（宽度）2×0.5。在实验结束时，杀死小鼠并解剖肿瘤结节并称重。对肿瘤组织进行Western印迹。使用大鼠[4] 4个月大（200-250g）和24个月大（550-600g）雄性Wistar-albino大鼠。 Lificiguat（YC-1）在使用前立即制备，腹膜内（ip）以每100g体重0.1mL的体积给药。所有大鼠接受1mg / kg /天的Lificiguat（YC-1），持续2周。将DMSO给予4个月大和24个月大的大鼠（每组n = 10）。选择剂量以确定选定的运动活动剂量;测量所有结果。
• 参考文献:

  [1]. Purohit R, et al. YC-1 binding to the β subunit of soluble guanylyl cyclase overcomes allosteric inhibition by the α subunit. Biochemistry. 2014 Jan 14;53(1):101-14.

  [2]. Kong J, et al. YC-1 enhances the anti-tumor activity of sorafenib through inhibition of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2014 Jan 13;13:7.

  [3]. Chang LC, et al. YC-1 inhibits proliferation of breast cancer cells by down-regulating EZH2 expression via activation of c-Cbl and ERK. Br J Pharmacol. 2014 Sep;171(17):4010-25.

  [4]. Komsuoglu Celikyurt I, et al. Effects of YC-1 on Learning and Memory Functions of Aged Rats. Med Sci Monit Basic Res. 2014 Aug 21;20:130-7.

毒性和生态

生态学数据: 该物质对环境可能有危害，对水体应给予特别注意。

安全

• 个人防护装备: Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 3

合成路线

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