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中文名 2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮
英文名 2-(3,5-difluoro-4-hydroxyanilino)-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-7H-pteridin-6-one
中文别名 2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶
英文别名 cc-687
2-[(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)amino]-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one
HMS3244C11
2-[(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)amino]-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-7,8-dihydro-6(5H)-pteridinone
6(5H)-Pteridinone, 2-[(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)amino]-7,8-dihydro-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-
BI-D1870
2-[(3,5-DIFLUORO-4-HYDROXYPHENYL)AMINO]-7,8-DIHYDRO-5,7-DIMETHYL-8-(3-METHYLBUTYL)-6(5H)-PTERIDINONE
描述 BI-D1870 是ATP 竞争性的 RSK 抑制剂,抑制 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 的IC50 值分别为 31 nM、24 nM、18 nM、15 nM。
相关类别
靶点

IC50: 31 nM (RSK1), 24 nM (RSK2), 18 nM (RSK3), 15 nM (RSK4)[1]

体外研究 BI-D1870抑制缺乏C-末端激酶催化结构域(RSK21-389:S381E)的RSK2突变体,其IC50为约。 30 nM。当用100μMATP进行激酶测定时,BI-D1870分别抑制RSK1和RSK2,IC50值分别为10nM和20nM。当以低10倍的ATP浓度进行测定时,对于RSK1,BI-D1870的IC50降低至5nM,对于RSK2降低至10nM。 BI-D1870抑制PLK1的IC50为100nM,而Aurora B,DYRK1a,CDK2-A,Lck,CK1和GSK3β的IC50值比RSK同种型的IC50值高10-100倍。 BI-D1870(10μM)抑制PMA诱导的HEK-293细胞中GSK3α和GSK3β的磷酸化。在HEK-293细胞中,BI-D1870在Ser431抑制EGF诱导的LKB1磷酸化,IC50约为50。 1μM。此外,BI-D1870不影响ERK1/ERK2和MSK1的激活,也不抑制CREB的磷酸化[1]。 BI-D1870是一种有效的RSK家族激酶抑制剂(Kds:10-100 nM),也可与BRD4(1)和PLK家族相互作用,Kds为3.5μM,约为10 nM [2]。 BI-D1870(10μM)在血清饥饿的LN-229细胞中强烈诱导p70S6K活化,并且alao刺激LN-18细胞中rpS6和p70S6K的磷酸化。 BI-D1870(1μM)有效抑制rpS6磷酸化,并在浓度高于1μM时抑制PMA诱导的rpS6磷酸化[4]。 BI-D1870(1-5μM)诱导所有细胞类型中细胞增殖的剂量和时间依赖性抑制。 BI-D1870(1-3μM)诱导SCC4细胞和HSC-3细胞凋亡。 BI-D1870(0-5)剂量依赖性地调节包括Akt和p38MAPK的细胞存活信号传导途径[5]。
体内研究 BI-D1870(0.5mg/kg)注射的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠表现出延迟的神经缺陷而没有明显的体重减轻。组织病理学分析显示对照小鼠脊髓中的炎性细胞浸润和脱髓鞘,但在BI-D1870处理的小鼠中没有。 BI-D1870可防止TH1或TH17细胞浸润到CNS中[3]。
激酶实验 纯化的His6-RSK1,His6-RSK2或GST-RSK21-389:S381E(1-2单位/ mL)在含有30μM底物肽(KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK)的缓冲液A中的50μL测定混合物中在30℃下测定10分钟。 ,10mM乙酸镁和100μM[γ-32P] ATP。终止并分析反应。在1分钟内催化1nmol底物肽磷酸化的酶量称为一个单位。
细胞实验 使用MTT [3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物]测定法评估细胞生长的测量,重复六次。将细胞(5×103 /200μL)接种在96孔平底板中24小时,然后暴露于各种浓度的测试试剂达指定的时间间隔。除去培养基后,加入200μL含有浓度为0.5mg / mL的MTT的培养基,将细胞在37℃下培养2小时。除去培养基,将每孔中的还原MTT染料溶解在200μLDMSO中。用多模式酶标仪Synergy HT在570nm测定吸光度。
动物实验 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)肽35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(BEX)用于在C57 / BL6J小鼠中诱导EAE。注射小鼠。在100μL完全弗氏佐剂(CFA)中乳化的100μLPBS中加入200g MOG肽,其进一步补充5mg / mL结核分枝杆菌。此外,在第0天和第2天ip注射500ng百日咳毒素。在用MOG肽免疫后两天,将RSK抑制剂(BI-D1870; 0.5mg / kg)ip注射到小鼠中,并且每隔一天重复注射11天。仅接受二甲基亚砜(DMSO)溶液的小鼠用作对照。根据以下等级评估麻痹:零,无疾病;一,尾巴柔软;二,后肢无力;三,后肢瘫痪;四,前肢无力;五,四肢瘫痪;六,死亡。对于组织学分析,将CNS样品用4%多聚甲醛固定并以4μm切片,然后进行苏木精和伊红(H&E)染色。
参考文献

[1]. Sapkota GP, et al. BI-D1870 is a specific inhibitor of the p90 RSK (ribosomal S6 kinase) isoforms in vitro and in vivo. Biochem J. 2007 Jan 1;401(1):29-38.

[2]. Ciceri P, et al. Dual kinase-bromodomain inhibitors for rationally designed polypharmacology. Nat Chem Biol. 2014 Mar 2.

[3]. Takada I, et al. The ribosomal S6 kinase inhibitor BI-D1870 ameliorated experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Immunobiology. 2016 Feb;221(2):188-92.

[4]. Roffe M, et al. Two widely used RSK inhibitors, BI-D1870 and SL0101, alter mTORC1 signaling in a RSK-independent manner. Cell Signal. 2015 Aug;27(8):1630-42.

[5]. Chiu CF, et al. Antitumor effects of BI-D1870 on human oral squamous cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Feb;73(2):237-47.

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 579.3±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C19H23F2N5O2
分子量 391.415
闪点 304.2±32.9 °C
精确质量 391.181976
PSA 81.59000
LogP 3.53
外观性状 白色至类白色固体
蒸汽压 0.0±1.7 mmHg at 25°C
折射率 1.585
储存条件 -20℃