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中文名 LY2090314
英文名 Kinome_3681
英文别名 3-[9-Fluoro-2-(1-piperidinylcarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl]-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
3-[9-fluoro-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl]-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
1H-Pyrrole-2,5-dione, 3-[9-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-piperidinylcarbonyl)[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl]-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-
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LY2090314
描述 LY2090314 是一种有效的 GSK-3 抑制剂,抑制 GSK-3α 和 GSK-3β,IC50 值分别为 1.5 nM 和 0.9 nM。
相关类别
靶点

GSK-3β:0.9 nM (IC50)

GSK-3α:1.5 nM (IC50)

体外研究 LY2090314(20 nM)促进β-连环蛋白总蛋白的时间依赖性稳定以及Axin2的诱导。 LY2090314对GSK3具有高度选择性,正如其相对于大量激酶的倍数选择性所证明的。无论BRAF突变状态如何,LY2090314都在一组黑素瘤细胞系中有效诱导凋亡细胞死亡。 LY2090314诱导的细胞死亡依赖于β-连环蛋白,GSK3β敲低增加了细胞对LY2090314的敏感性。 LY2090314在抗Vemurafenib的细胞系中保持活性,并具有独立的作用机制[2]。
体内研究 LY2090314具有高清除率(接近肝血流量)和适度的分布容量(约1-2 L/kg),可快速消除(大鼠,狗和人的半衰期为0.4,0.7和1.8-3.4小时) , 分别)。 LY2090314通过广泛代谢迅速清除,由于代谢物胆汁排泄到粪便中而没有明显的肠道重吸收,可忽略不计的循环代谢物暴露[1]。 LY2090314(25mg/kg Q3D,iv)在体内提高Axin2基因表达,在A375异种移植黑素瘤模型中显示单一药剂活性并增强DTIC的功效[2]。
动物实验 将500万个A375人黑素瘤癌细胞以1:1的基质胶混合物注射到雌性6至8周龄无胸腺裸鼠的胁腹中。每天监测小鼠的可触知肿瘤。当肿瘤达到约100mm 2时,通过静脉内给药将小鼠随机分成接受LY2090314(25mg / kg Q3D)或载体(20%Captisol / 0.01N HCl)的组。每周两次记录肿瘤体积(通过卡尺测量)和动物体重。使用下式计算肿瘤体积:(a2×b)/ 2(a越小,b越大,肿瘤的尺寸越大)。对于DTIC(60mg / kg QD)的组合研究,LY2090314以2.5mg / kg Q3D给药并监测肿瘤生长。
参考文献

[1]. Zamek-Gliszczynski MJ, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of the glycogen synthase kinase-3 inhibitor LY2090314 in rats, dogs, and humans: a case study in rapid clearance by extensive metabolism with low circulating metabolite exposure. Dr

[2]. Atkinson JM, et al. Activating the Wnt/β-Catenin Pathway for the Treatment of Melanoma--Application of LY2090314, a Novel Selective Inhibitor of Glycogen Synthase Kinase-3. PLoS One. 2015 Apr 27;10(4):e0125028.

密度 1.6±0.1 g/cm3
分子式 C28H25FN6O3
分子量 512.535
精确质量 512.197205
PSA 95.44000
LogP 3.43
折射率 1.776
储存条件 -20°C
符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning
危害声明 H302
警示性声明 P301 + P312 + P330
危险品运输编码 NONH for all modes of transport