103745-39-7

• 常用中文名：法舒地尔
• 常用英文名：Fasudil
• CAS号：103745-39-7
• 分子式：C₁₄H₁₇N₃O₂S
• 分子量：291.37
• 相关类别： 原料药 循环系统用药 防治心绞痛药
• 发布时间：2018-05-24 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 17:38:48
• Fasudil 是一种有效的 ROCK1,PKA,PKC 和 MLCK 的抑制剂,Ki 值分别为 0.33 μM,1.0 μM,9.3 μM 和 55 μM。

名称

• 中文名: 法舒地尔
• 英文名: fasudil
• 中文别名: 1-(5-硫代异喹啉)哌嗪二盐酸盐; 六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1,4-二氮卓
• 英文别名: Fasudilum [inn-latin]; H-1077 dihydrochloride; 1-(5-Isoquinolinesulfonyl)-1H-hexahydro-1,4-diazepine,Dihydrochloride; 1-(5-ISOQUINOLINE-SULFONYL)-HOMOPIPERAZINE; HA 1077,DIHYDROCHLORIDE; 5-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)isoquinoline; HA-1077 DIHYDROCHLORIDE NOVEL VASODILATO R AGE; Isoquinoline, 5-[(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)sulfonyl]-; at877; 5-(1,4-DIAZEPAN-1-SULFONYL)ISOQUINOLINE; Fasudilum; 1-(5-Isoquinolinylsulfonyl)homopiperazine; Fasudil; MFCD00866182; hexahydro-1-(5-isoquinolinylsulfonyl)-1H-1,4-diazepine; 1-(5-isoquinolinesulphonyl)-homopiperazine; 1-(5-Isoquinolinesulphonyl)homopiperazine; N-(5-Isoquinolinesulfonyl)-1,4-perhydrodiazepine; (5-ISOQUINOLINESULFONYL)HOMOPIPERAZINE

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 506.2±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₄H₁₇N₃O₂S
• 分子量: 291.37
• 闪点: 259.9±32.9 °C
• PSA: 70.68000
• LogP: 1.19
• 外观性状: 白色结晶固体
• 蒸汽压: 0.0±1.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.622
• 储存条件: Store at RT
• 水溶解性: H2O: >200 mg/mL
• 分子结构:

  1、摩尔折射率：无可用的

  2、摩尔体积（cm³/mol）：无可用的

  3、等张比容（90.2K）：无可用的

  4、表面张力（dyne/cm）：无可用的

  5、介电常数：无可用的

  6、极化率（10^-24cm³）：无可用的

  7、单一同位素质量：363.057502 Da

  8、标称质量：363 Da

  9、平均质量：364.2906 Da

• 计算化学:

  1、 疏水参数计算参考值（XlogP）：1

  2、 氢键供体数量：1

  3、 氢键受体数量：5

  4、 可旋转化学键数量：2

  5、 互变异构体数量：

  6、 拓扑分子极性表面积（TPSA）：62.3

  7、 重原子数量：20

  8、 表面电荷：0

  9、 复杂度：421

  10、同位素原子数量：0

  11、确定原子立构中心数量：0

  12、不确定原子立构中心数量：0

  13、确定化学键立构中心数量：0

  14、不确定化学键立构中心数量：0

  15、共价键单元数量：1

• 更多:

  1. 性状：白色粉末

  2. 密度（g/mL,25℃）：未确定

  3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

  4. 熔点（ºC）：219.3

  5. 沸点（ºC,常压）：未确定

  6. 沸点（ºC，0.04mmHg）：未确定

  7. 折射率(n20/D)：未确定

  8. 闪点（ºC）：未确定

  9. 比旋光度（º）：未确定

  10. 自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

  11. 蒸气压（mmHg,20ºC）：未确定

  12. 饱和蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

  13. 燃烧热（KJ/mol）：未确定

  14. 临界温度（ºC）：未确定

  15. 临界压力（KPa）：未确定

  16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

  17. 爆炸上限（%,V/V）：未确定

  18. 爆炸下限（%,V/V）：未确定

  19. 溶解性：溶于水

生物活性

• 描述: Fasudil 是一种有效的 ROCK1,PKA,PKC 和 MLCK 的抑制剂,Ki 值分别为 0.33 μM,1.0 μM,9.3 μM 和 55 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
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  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 岩石
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 岩石
  信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> 岩石
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  p160ROCK:0.33 μM (Ki)

  PKA:1 μM (Ki)

  PKC:9.3 μM (Ki)

  MLCK:55 μM (Ki)

• 体外研究: 法舒地尔具有血管扩张作用,占据酶结合位点的腺嘌呤口袋[1]。法舒地尔对去极化兔主动脉的Ca2 +诱导的收缩产生竞争性抑制作用。法舒地尔抑制对KCl,苯乙烯(PHE)和前列腺素(PG)F2a的收缩反应[2]。法舒地尔还通过抑制5-羟色胺,去甲肾上腺素,组胺,血管紧张素和多巴胺诱导的螺旋条收缩而表现出血管舒张作用[3]。此外,法舒地尔诱导肌动蛋白应力纤维的解体和细胞迁移抑制[4]。法舒地尔抑制肝星状细胞扩散,应激纤维的形成和α-SMA的表达,同时抑制细胞生长,但不诱导细胞凋亡。法舒地尔还阻断了LPA诱导的ERK1/2,JNK和p38 MAPK的磷酸化[5]。
• 体内研究: 法舒地尔(30μg)通过冠状动脉内注射给狗增加了50％的CBF。法舒地尔(0.01,0.03,0.1和0.3 mg/kg,推注,静脉注射)可降低MBP并增加HR,VBF,CBF,RBF和FBF。法舒地尔(1.0 ng/mL)可增加心输出量。法舒地尔通过静脉注射导致MBP,左心室收缩压和总外周阻力显着下降,HR和心输出量增加,但对右心房压,dP/dt或左心室分钟工作没有明显影响[3]。法舒地尔对心血管疾病具有可保护作用,减少JNK的激活,减轻缺血性损伤后AIF的线粒体-核转位[6]。法舒地尔(100mg/kg /天,口服)显着降低用PLP p139-151免疫的SJL/J小鼠的EAE的发生率和平均最大临床评分。法舒地尔抑制脾细胞对小鼠抗原的增殖反应。法舒地尔通过口服给药减少法舒地尔治疗小鼠的炎症,脱髓鞘,轴突缺失和脊髓APP阳性[7]。
• 激酶实验: 在含有最终体积0.2mL，50mM Tris-HCl（pH 7.0），10mM乙酸镁，2mM EGTA，1μM环AMP或不含环状的反应混合物中测定环AMP依赖性蛋白激酶活性。 AMP，3.3至20μM[r-32P] ATP（4×105cpm），0.5μg酶，100μg组蛋白H2B和化合物。将混合物在30℃下孵育5分钟。加入500μg牛血清白蛋白作为载体蛋白后，加入1mL冰冷的20％三氯乙酸终止反应。将样品以3000rpm离心15分钟，将沉淀重悬于冰冷的10％三氯乙酸溶液中，并将离心 - 再悬浮循环重复三次。将最终的沉淀溶解在1mL的1N NaOH中，并用液体闪烁计数器[1]测量放射性。
• 参考文献:

  [1]. Ono-Saito N, et al. H-series protein kinase inhibitors and potential clinical applications. Pharmacol Ther. 1999 May-Jun;82(2-3):123-31.

  [2]. Asano T, et al. Mechanism of action of a novel antivasospasm drug, HA1077. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jun;241(3):1033-40.

  [3]. Asano T, et al. Vasodilator actions of HA1077 in vitro and in vivo putatively mediated by the inhibition of protein kinase. Br J Pharmacol. 1989 Dec;98(4):1091-100.

  [4]. Negoro N, et al. The kinase inhibitor fasudil (HA-1077) reduces intimal hyperplasia through inhibiting migration and enhancing cell loss of vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Aug 19;262(1):211-5.

  [5]. Fukushima M, et al. Fasudil hydrochloride hydrate, a Rho-kinase (ROCK) inhibitor, suppresses collagen production and enhances collagenase activity in hepatic stellate cells. Liver Int. 2005 Aug;25(4):829-38.

  [6]. Zhang J, et al. Inhibition of the activity of Rho-kinase reduces cardiomyocyte apoptosis in heart ischemia/reperfusion via suppressing JNK-mediated AIF translocation. Clin Chim Acta. 2009 Mar;401(1-2):76-80.

  [7]. Sun X, et al. The selective Rho-kinase inhibitor Fasudil is protective and therapeutic in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2006 Nov;180(1-2):126-34.

  [8]. Uehata M, et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature. 1997 Oct 30;389(6654):990-4.

毒性和生态

毒理学数据: 1、急性毒性：大鼠经静脉LD50：59.9mg/kg；小鼠经静脉LD50：67.5mg/kg；大鼠经皮下LD50：123.2mg/kg；小鼠经皮下LD50：124.5mg/kg；大鼠经口LD50：335.0mg/kg；小鼠经口LD50：273.9mg/kg；

安全

• WGK德国: 3
• RTECS号: HM4031166
• 海关编码: 2933990090

合成路线

505-66-8 84468-15-5 ~88% 103745-39-7

文献：Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Patent: US5942505 A1, 1999 ;

505-66-8 105627-79-0 ~89% 103745-39-7

文献：Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Patent: US4678783 A1, 1987 ; US 4678783 A

上下游产品

上游产品  3
505-66-8 84468-15-5 105627-79-0
下游产品  1
105628-07-7

制备

异喹啉经发烟硫酸磺化，生成的磺酸转化为磺酰氯，再和二氮革反应，得到产物。

海关

海关编码	2933990090
中文概述	2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary	2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%