1229208-44-9

• 常用中文名：GS-9973
• 常用英文名：Entospletinib
• CAS号：1229208-44-9
• 分子式：C₂₃H₂₁N₇O
• 分子量：411.459
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 血管生成(Angiogenesis) Syk 抑制剂
• 发布时间：2018-12-02 11:57:24
• 更新时间：2024-01-04 20:12:47
• Entospletinib (GS-9973) 是一种可口服,选择性的 Syk 抑制剂,IC50 值为 7.7 nM。

名称

• 中文名: 6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
• 英文名: 6-(1H-indazol-6-yl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
• 英文别名: Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine, 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-; UNII-6I3O3W6O3B; 6-(1H-Indazol-6-yl)-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine; GS-9973; Entospletinib; S7523

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₃H₂₁N₇O
• 分子量: 411.459
• 精确质量: 411.180756
• PSA: 86.60000
• LogP: 3.74
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.772
• 储存条件: -20℃
• 水溶解性: Practically insoluble (0.045 g/L) (25 ºC)

生物活性

• 描述: Entospletinib (GS-9973) 是一种可口服,选择性的 Syk 抑制剂,IC50 值为 7.7 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 7.7 nM (Syk)

• 体外研究: Entospletinib(GS-9973)在体外对Caco-2细胞单层显示出良好的双向渗透性。在细胞中,Entospletinib(GS-9973)也显示出对Syk的优异选择性,并有效抑制BCR介导的B细胞活化和增殖以及单核细胞中免疫复合物刺激的细胞因子产生[1]。 idelalisib和Entospletinib(GS-9973)的组合协同抑制CLL细胞活力并进一步破坏趋化因子信号传导[2]。
• 体内研究: Entospletinib(GS-9973)(1mg/kg,口服)在大鼠和狗中显示出中等至高的生物利用度。在大鼠胶原诱导的关节炎模型中,Entospletinib(GS-9973)(1-10mg/kg,po)显着抑制踝部炎症。此外,Entospletinib(GS-9973)在多种组织学测量中也显示出疾病改善活性,包括抑制血管formation形成,软骨损伤,骨吸收和骨膜骨形成,ED50范围为1.2至3.9 mg/kg [1]。
• 细胞实验: 通过测量化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制来确定对细胞Flt3活性的功能影响。将总共104个细胞在含有10％FBS的RPMI培养基中在96孔平底组织培养板中稀释，并与化合物稀释液在37℃下孵育72小时。将Alamar蓝（10％）加入细胞中，将其在37℃下再孵育12-18小时，并通过分光光度计读数在570 / 600nm测定相对细胞数的抑制。
• 动物实验: 雌性Lewis大鼠（平均质量178g，胶原关节炎每组8只，正常对照组每组4只）用异氟醚麻醉，并注射300μL弗氏不完全佐剂，其中含有2mg / mL牛II型胶原蛋白。在第0天和第6天，背部有两个位置和两个位点。口服给药（间隔12小时）用关节炎天0-7用载体（Cremophor /乙醇/盐水），Entospletinib（GS-9973）进行（1,3 ，或10mg / kg），或每日给药的参考化合物地塞米松（Dex; 0.075mg / kg）（qd）。大鼠在关节炎第16天终止。功效评估基于动物体重，每日踝卡尺测量，踝关节直径表示为曲线下面积（AUC），末端后爪质量，以及脚踝和膝盖的组织病理学评估。从最后一次给药后0,2,4,8,12和24小时取血浆样品测量PK。将爪子固定在福尔马林中并加工用于苏木精（H）和曙红（E）显微镜。 H和E切片的骨吸收评分如下：（0）正常; （0.5）在低放大倍数下正常但在干骺端具有最小的吸收区域，在t骨中没有再吸收; （1）（最小）远端胫骨小梁或皮质骨或t骨中的小的确定吸收区域，在低放大倍数，罕见的破骨细胞中不明显; （2）（轻度）桡骨小梁或皮质骨远端吸收较多的区域（生长板区域骨质损失<25％）和低放大倍数的t骨，破骨细胞数量较多; （3）（中度）髓质小梁和皮质骨明显吸收，胫骨远端皮质无全厚度缺损，部分髓质小梁丢失，生长板和皮质损失26-50％，t骨损失，病灶明显在低放大倍数下，破骨细胞更多; （4）（标记）胫骨远端皮质完全或接近全厚度缺损，通常伴有剩余皮质表面轮廓扭曲，胫骨远端骨髓损失明显（生长板区域损失50-100％）皮质和小t骨损失高达50％（如果胫骨轻微），多种破骨细胞，小t骨中轻度至轻度吸收; （5）（严重）胫骨远端皮质全厚度缺损，生长板和两个皮质损失> 75％，t骨损失> 50％，通常伴有皮质表面轮廓扭曲，髓质明显减少胫骨远端骨，许多破骨细胞。在最大骨吸收区域的踝关节上进行破骨细胞计数（5400×场）。
• 参考文献:

  [1]. Currie KS, et al. Discovery of GS-9973, a Selective and Orally Efficacious Inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase. J Med Chem. 2014 May 8;57(9):3856-73.

  [2]. Burke RT, et al. A potential therapeutic strategy for chronic lymphocytic leukemia by combining Idelalisib and GS-9973, a novel spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor. Oncotarget. 2014 Feb 28;5(4):908-15.

安全

• 危害码 (欧洲): N