639089-54-6

• 常用中文名：陶扎色替
• 常用英文名：Tozasertib
• CAS号：639089-54-6
• 分子式：C₂₃H₂₈N₈OS
• 分子量：464.586
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) Aurora Kinase 抑制剂
• 发布时间：2018-04-17 08:00:00
• 更新时间：2026-07-01 18:21:49
• Tozasertib 是 Aurora A/B/C 激酶抑制剂,Ki 值分别为 0.6,18,4.6 nM。

名称

• 中文名: 陶扎色替
• 英文名: Tozasertib
• 中文别名: 陶扎色替 VX-680; 陶扎色替VX-860; VX-680 (MK-0457),AURORA KINASE抑制剂; 陶扎色替TOZASERTIB (MK-0457); 托扎塞尔提卜; 陶扎色替TOZASERTIB; AURORA-A/AURORA-B/AURORA-C抑制剂; 陶扎色替、VX-680、MK-0457; Tozasertib (VX-680) :陶扎色替; N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺; VX-680/MK-0457,陶扎色替; N-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)硫基)苯基)环丙烷甲酰胺
• 英文别名: N-[4-[[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyriMidin-2-yl]thio]phenyl]cyclopropanecboxaMide; N-(4-(4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-ylthio)phenyl)cyclopropanecboxamide; VX-680/MK-0457; Tozasertib￡VX680￡MK0457; VX-860; VX-680; Cyclopropane cboxylic acid {4-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-ylamino) -pyrimidin-2ylsulphanyl]-phenyl}-amide; N-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecboxamide; N-[4-({4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-6-[(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin-2-yl}sulfanyl)phenyl]cyclopropanecarboxamide; N-(4-(4-(3-methyl-1H-pyrazol-5-ylamino)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-ylthio)phenyl)cyclopropanecboxamide; N-[4-[[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecboxamide; MK-0457 Tozasertib VX-680; Tozasertib //BP; Tozasertib/VX-680; MK-0457,Tozasertib; Cyclopropanecboxamide, N-(4-((4-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)-2-pyrimidinyl)thio)phenyl); N-(4-(4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(1-methylpiperidin-4-ylamino)pyrimidin-2-ylthio)phenyl)cyclopropanecboxamide; VX-680 (MK-0457), Aurora kinase inhibitor; VX680; VX 680; VX-680; MK0457; MK 0457; MK-0457; VE465; VE-465; VE 465; TOZASERTIB; Tozasertib Free Base; VX-680 (MK-0457)(Tozasertib); VX-680(Tozasertib); L-001281814; N-[4-({4-[(3-METHYL-1H-PYRAZOL-5-YL)AMINO]-6-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)PYRIMIDIN-2-YL}SULFANYL)PHENYL]CYCLOPROPANECBOXAMIDE; N-[4-({4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl}sulfanyl)phenyl]cyclopropanecboxamide; Tozasertib（639-6）; VX680;MK0457;VX 680 (MK 0457;TOZASERTIB); Tozasertib(MK-0457,VX-680); Tozasertib, 10 mM in DMSO; TOZASERTIB;MK-0457;MK0457;VX680;VX 680;MK 0457; Tozasertib N-[4-[[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecboxamide; VE-465; VE465; N-(4-(4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(1-methylpiperidin-4-ylamino)pyrimidin-2-ylthio)phen; MK-0457; Cyclopropanecboxylic acid N-(4-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-2-yl)sulfanyl)phenyl)amide; tozasertib (MK-0457); MK 0457; VX-680 (Tozasertib, MK-0457); N-[4-({4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl}sulfanyl)phenyl]cyclopropanecarboxamide

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₃H₂₈N₈OS
• 分子量: 464.586
• 精确质量: 464.210663
• PSA: 127.37000
• LogP: 1.18
• 外观性状: 固体
• 折射率: 1.708
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Tozasertib 是 Aurora A/B/C 激酶抑制剂,Ki 值分别为 0.6,18,4.6 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Aurora A:0.6 nM (Ki)

  Aurora B:18 nM (Ki)

  Aurora C:4.6 nM (Ki)

• 体外研究: Tozasertib诱导相似的细胞毒性,IC50约为300nM,并且在用ABL或FLT-3(突变型和野生型)激酶转染的BaF3细胞中表现出G2/M阻滞,核内复制和凋亡的AUR B样抑制表型。 Tozasertib以时间依赖的方式阻止CAL-62增殖。 Tozasertib处理14天显着降低了8305C中菌落的数量和大小约70％,以及CAL-62,8505C和BHT-101中90％的菌落数量和大小。用Tozasertib处理不同的ATC细胞抑制增殖,IC50在25和150nM之间。 Tozasertib显着损害不同细胞系在软琼脂中形成菌落的能力。对caspase-3活性的分析表明Tozasertib诱导不同细胞系中的细胞凋亡。向Tozasertib暴露12小时的CAL-62细胞显示DNA含量≥4N的细胞积累。延时分析表明Tozasertib处理的CAL-62细胞在不分裂的情况下退出中期。此外,Tozasertib治疗后组蛋白H3磷酸化被废除[2]。 Tozasertib对患者来源样本中携带T315I突变的BCR-Abl具有显着的抑制活性[3]。
• 激酶实验: ATP的消耗通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶对与NADH的氧化偶联，可以通过340nm处吸收的减少来监测。反应包含100 mM Tris（pH 8），10 mM MgCl 2,2.2 mM ATP，1 mM磷酸烯醇丙酮酸，0.6 mg / mL NADH，75单位/ mL丙酮酸激酶，105单位/ mL乳酸脱氢酶和0.5 mM底物肽（序列： EAIYAAPFAKKK）。通过添加足够的激酶使反应达到30nM激酶浓度来开始反应（75μL），并且在微量滴定板分光光度计中在30℃下在30分钟内监测吸光度的降低。通过在100％DMSO或单独的DMSO中添加3.75μLTozasertib获得抑制常数。 Ki值如下计算，Ki = IC 50 /（1+ [S] / Kd），其中[S] = [ATP] = 2.2mM，Kd（ATP至Abl）=70μM。假设野生型和H396P Abl激酶结构域的Kd（ATP）为70μM，计算这些值。
• 细胞实验: 在不存在（二甲基亚砜，DMSO）或存在500nM Tozasertib的情况下培养CAL-62细胞不同的时间段（1-5天）。通过用不同浓度的Aurora抑制剂（5-500nM）处理不同的ATC细胞4天来评估Tozasertib对细胞增殖的剂量依赖性作用。在孵育时间结束之前，将细胞用30mM BrdU脉冲标记2小时。使用细胞增殖ELISA试剂盒通过比色免疫测定法分析BrdU掺入。将Tozasertib处理的细胞的结果与在对照细胞中观察到的结果进行比较，并表示为相对于对照的变异倍数。
• 动物实验: 对于HL-60研究，将雌性无胸腺NCr-nu小鼠皮下接种107个HL-60（TB）白血病细胞到右腋窝区域。在肿瘤达到150-200mm 3后，腹膜内施用治疗。 Tozasertib在50％PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的顺铂通过ipq4.d给药。总共三次注射，剂量为5.4 mg / kg。对于MIA PaCa-2研究，将雌性MF1裸鼠用107个MIA PaCa-2细胞接种到背侧。在肿瘤达到175mm 3后，腹膜内施用治疗。 Tozasertib在50％PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的5-氟尿嘧啶以ivq4.d给药。剂量为50毫克/千克。对于HCT116研究，将雌性Hsd RH rnu / nu大鼠用107个HCT116细胞接种到右胁腹。一旦肿瘤达到700-950mm 3就进行治疗。 Tozasertib通过留置股动脉导管连续给药，然后在重复给药周期之前用盐水输注4天。对于所有研究，肿瘤体积通过卡尺测量每周三次测定。
• 参考文献:

  [1]. Harrington EA, et al. VX-680, a potent and selective smallmolecule inhibitor of the Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo. Nat Med. 2004; 10:262-7.

  [2]. Salah E, et al. Crystal structures of ABL-related gene (ABL2) in complex with imatinib, tozasertib (VX-680), and a type I inhibitor of the triazole carbothioamide class.J Med Chem. 2011 Apr 14;54(7):2359-67. Epub 2011 Mar 18.

  [3]. Arlot-Bonnemains Y, et al. Effects of the Aurora kinase inhibitor VX-680 on anaplastic thyroid cancer-derived cell lines. Endocr Relat Cancer. 2008 Jun;15(2):559-68

合成路线

109-01-3 639090-55-4 ~66% 639089-54-6

文献：MERCK and CO., INC. Patent: WO2008/13807 A2, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 7 ;

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