58066-85-6

• 常用中文名：米替福新
• 常用英文名：Miltefosine
• CAS号：58066-85-6
• 分子式：C₂₁H₄₆NO₄P
• 分子量：407.568
• 相关类别： 原料药 抗肿瘤药 抗代谢类抗肿瘤药
• 发布时间：2018-09-20 15:04:48
• 更新时间：2024-01-02 19:06:51
• Miltefosine是一种广谱抗微生物,抗利什曼原虫,磷脂剂,通过抑制 PI3K/Akt 活性起作用。

名称

• 中文名: 米替福星
• 英文名: miltefosine
• 中文别名: 2-[[(十六烷氧基)羟基氧膦基]氧基]-N,N,N-三甲基乙铵内盐; 磷酸十六烷基2-(三甲基氨基)乙酯; 十六烷基磷酰胆碱; 米替福新水合物; 十六烷基 2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯
• 英文别名: Miltex; Hexadecyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate; 2-[[(Hexadecyloxy)hydroxyphosphinyl]oxy]-N,N,N-trimethylethanaminium Inner Salt; Ethanaminium, 2-[[(hexadecyloxy)hydroxyphosphinyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-, inner salt; MIL; Miltefosine; hexadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate; HPC [VAN]; Miltefosine [BAN:INN]; hexadecylphosphocholine; Impavido; MFCD00133396; Hexadecyl 2-(N,N,N-trimethylamino)ethyl phosphate

物化性质

• 熔点: 232-234ºC
• 分子式: C₂₁H₄₆NO₄P
• 分子量: 407.568
• 精确质量: 407.316437
• PSA: 68.40000
• LogP: 3.58
• 外观性状: 白色至灰白色粉末
• 储存条件: room temp

生物活性

• 描述: Miltefosine是一种广谱抗微生物,抗利什曼原虫,磷脂剂,通过抑制 PI3K/Akt 活性起作用。
• 相关类别:
  信号通路 >> 抗感染 >> HIV
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  Akt

  HIV-1

• 体外研究: 用米替福新治疗HIV-1感染的巨噬细胞抑制PH-AktGFP向质膜的募集。由于Miltefosine通过模拟PH结构域抑制Akt,因此Miltefosine很可能与PIP3结合,阻止PH-Akt向膜的募集[1]。米替福新(HePC)在无细胞提取物中抑制来自NIH3T3细胞的蛋白激酶C(PKC),IC50为约7μM。抑制作用对磷脂酰丝氨酸具有竞争性,Ki为0.59μM[2]。米替福新是一种抑制Akt活化的烷基磷脂。米替福新是Akt的直接抑制剂,并且在培养物中诱导初级积液淋巴瘤(PEL)的剂量依赖性抑制,并且还抑制Akt的下游靶标,例如mTOR,导致S6K和S6的磷酸化和活化减少。重要的是,米替福新还抑制不属于mTOR途径的Akt靶标,例如FOXO1,因此预期其治疗效果比单独的mTORC1抑制剂更强[3]。
• 体内研究: 将小鼠随机分成5组,每周5天腹膜内注射50mg/kg溶于PBS的Miltefosine或Perifosine,或等体积的载体(PBS)。与溶媒处理的小鼠相比,Miltefosine和Perifosine均抑制肿瘤的生长速度。治疗后第14天,与载体治疗的小鼠相比,哌立福辛和米替福新治疗的小鼠的平均肿瘤体积减少约50％(P <0.04)。肿瘤生长也显着延迟(通过线性混合效应模型分析,对于哌立福芬P <0.04,对于Miltfosine,P≤0.055)。免疫组织化学分析显示,与PBS处理的小鼠相比,来自Miltefosine-和Perifosine处理的小鼠的肿瘤切片中磷酸化核糖体S6蛋白的染色总体减少。这种磷酸化降低与药物治疗动物肿瘤进展的延迟相关[3]。
• 激酶实验: 使用ApoAlert Caspase Fluorescent测定试剂盒定量酶活性胱天蛋白酶-3的水平。简而言之，用50μM米替福新，50μM哌立福辛或20nM NVP-BEZ235以及相应的载体对照处理1×10 6 BC-1 PEL细胞。收获细胞并在12小时后裂解。将所有样品的等效微克细胞裂解物与荧光半胱天冬酶-3底物（DEVD-AFC）一起温育。通过胱天蛋白酶-3裂解DEVD释放AFC，其荧光使用FLUOstar OPTIMA荧光计测量，激发和发射滤光器波长分别设定为400和505nm [3]。
• 细胞实验: NIH3T3细胞在补充有10％FCS的DMEM中在95％空气和5％CO 2的潮湿气氛中生长。将细胞以0.5-0.8×10 5个细胞/孔接种在35-mm培养皿（6孔板）上。确定生长18-24小时并确定代表性孔的细胞数（时间0）。通过向细胞或等体积的Tris-HCl添加新鲜制备的米替福新溶液至对照细胞开始实验。孵育60小时后，用电子计数器计数细胞。计算细胞增殖[2]。
• 动物实验: 将小鼠[3] PEL细胞在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中洗涤，计数，并在100μL与100μL贫化生长因子的基质胶混合的PBS中稀释。将总共1×105至7.5×105个BC-1细胞皮下注射到NOD.CB17-Prkdcscid / J或CB17-Prkdcscid / J小鼠的右胁腹中。隔天监测小鼠的可触及肿瘤（2mm3）的发展，此时开始药物或媒介物治疗，并且每周5天腹膜内（哌立福辛）或通过口服强饲法（罗格列酮，NVP-BEZ235）施用。 。使用5至7只小鼠的组来产生PEL肿瘤并用载体或药物混合物处理。每个生物学实验重复多次。对于罗格列酮，使用0.25％甲基纤维素作为载体，并将30mg / kg或60mg / kg罗格列酮悬浮于甲基纤维素中。对于Perifosine和Miltefosine，PBS用作载体，50mg / kg Perifosine或Miltefosine溶解在PBS中。对于NVP-BEZ235，将化合物溶于1：9vol / vol的1-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇300的混合物中。给予40mg / kg剂量的NVP-BEZ235或等体积的载体。使用数字卡尺测量肿瘤直径，并计算肿瘤体积。切除肿瘤并在福尔马林中固定。使用线性模型拟合进行统计分析，其中最大可能性是将个体动物视为随机效应。将大鼠[4]雄性Sprague-Dawley大鼠（体重270-290g）分成5组（n = 5）。治疗组中的大鼠通过胃管饲法以水溶液或MFS-LNCs分散体施用单次10mg / kg口服剂量的米替福新（MFS）。该剂量相当于在校正大鼠后在临床前研究中给小鼠施用的20mg / kg米替福新剂量。给药后，在麻醉下，在含有EDTA的Eppendorf管中以0.5,1,2,4,7,10,24,48,72和216小时的时间间隔通过眼眶丛收集血液样品。然后将血液样品立即以4000rpm离心10分钟。将血浆样品冷冻并保持在-80℃待分析。
• 参考文献:

  [1]. Chugh P, et al. Akt inhibitors as an HIV-1 infected macrophage-specific anti-viral therapy. Retrovirology. 2008 Jan 31;5:11

  [2]. Uberall F, et al. Hexadecylphosphocholine inhibits inositol phosphate formation and protein kinase C activity. Cancer Res. 1991 Feb 1;51(3):807-12.

  [3]. Bhatt AP, et al. Dual inhibition of PI3K and mTOR inhibits autocrine and paracrine proliferative loops in PI3K/Akt/mTOR-addicted lymphomas. Blood. 2010 Jun 3;115(22):4455-63.

  [4]. Eissa MM, et al. Miltefosine Lipid Nanocapsules for Single Dose Oral Treatment of Schistosomiasis Mansoni: A Preclinical Study. PLoS One. 2015 Nov 17;10(11):e0141788

MSDS

1.1 产品标识符 : Miltefosine 化学品俗名或商品名 1.2 鉴别的其他方法 Choline hexadecyl phosphate HePC Hexadecyl phosphocholine 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS分类 急性毒性, 经口 (类别3) 呼吸敏化作用 (类别1) 2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述 危害类型象形图 信号词危险 危险申明 H301吞咽会中毒 H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难。 警告申明 预防 P261避免吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。 P264操作后彻底清洁皮肤。 P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 P285如通风不足，须戴呼吸防护面罩。 措施 P301 + P310如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。 P304 + P341如误吸入：如呼吸困难，将受害人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适的休 息姿势。 P321具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。 P330漱口。 P342 + P311如有呼吸系统病症：呼叫解毒中心或医生。 储存 P405存放处须加锁。 处理 P501将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。 2.3 其它危害物 - 无 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : Choline hexadecyl phosphate 别名 HePC Hexadecyl phosphocholine : C21H46NO4P 分子式 : 407.57 g/mol 分子量 成分浓度 Hexadecyl phosphocholine - 化学文摘编号(CAS No.)58066-85-6 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 一般的建议 请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。 如果吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。 在皮肤接触的情况下 用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。 在眼睛接触的情况下 用水冲洗眼睛作为预防措施。 如果误服 切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。 4.2 最重要的症状和影响，急性的和滞后的 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 氮氧化物, 磷的氧化物 5.3 救火人员的预防 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步的信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序 戴呼吸罩。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。 6.2 环境预防措施 在确保安全的条件下,采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。 6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料 收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放在合适的封闭的处理容器内。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制/个体防护 8.1 控制参数 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息以前和操作过此产品之后立即洗手。 人身保护设备 眼/面保护 面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 身体保护 全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。 呼吸系统防护 如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US） 或P2型（EN 143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒 面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 固体 b) 气味 无数据资料 c) 气味临界值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 无数据资料 f) 起始沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 无数据资料 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 可燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸气压 无数据资料 l) 相对蒸气密度 无数据资料 m) 相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) 辛醇/水分配系数的对数值 无数据资料 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 化学稳定性 无数据资料 10.3 危险反应的可能性 无数据资料 10.4 避免接触的条件 无数据资料 10.5 不兼容的材料 氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 半致死剂量(LD50) 经口 - 大鼠 - 246 mg/kg 备注: 行为的：嗜睡（全面活力抑制）。 胃肠的：唾液腺结构或功能的变化 营养与总代谢：体重降低或体重增长减小。 皮肤腐蚀/刺激 无数据资料 严重眼损伤 / 眼刺激 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 无数据资料 吸入可引起过敏。 生殖细胞诱变 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。 摄入误吞会中毒。 皮肤如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。 眼睛可能引起眼睛刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: KH2890000 模块12. 生态学资料 12.1 毒性 无数据资料 12.2 持久存留性和降解性 无数据资料 12.3 生物积累的潜在可能性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不利的影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。 与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧 污染了的包装物 作为未用过的产品弃置。 模块14. 运输信息 14.1 UN编号 欧洲陆运危规: 2811国际海运危规: 2811国际空运危规: 2811 14.2 联合国（UN）规定的名称 欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Hexadecyl phosphocholine) 国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Hexadecyl phosphocholine) 国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (Hexadecyl phosphocholine) 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: 6.1国际海运危规: 6.1国际空运危规: 6.1 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: III国际海运危规: III国际空运危规: III 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规 海运污染物: 否国际空运危规: 否 14.6 对使用者的特别预防 无数据资料 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : KH2890000 CHEMICAL NAME : Ethanaminium, 2-(((hexadecyloxy)hydroxyphosphinyl)oxy)-N,N,N-trimet hyl-, hydroxide, inner salt CAS REGISTRY NUMBER : 58066-85-6 BEILSTEIN REFERENCE NO. : 3690495 LAST UPDATED : 199712 DATA ITEMS CITED : 3 MOLECULAR FORMULA : C21-H46-N-O4-P MOLECULAR WEIGHT : 407.65 HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 246 mg/kg TOXIC EFFECTS : Behavioral - somnolence (general depressed activity) Gastrointestinal - changes in structure or function of salivary glands Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain REFERENCE : LPDSAP Lipids. (American Oil Chemists' Soc., POB 5037, Stn. A., Champaign, IL 61820) V.1- 1966- Volume(issue)/page/year: 22,930,1987 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA ** TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 560 mg/kg/4W-I TOXIC EFFECTS : Kidney, Ureter, Bladder - changes in tubules (including acute renal failure, acute tubular necrosis) Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain Related to Chronic Data - death REFERENCE : LPDSAP Lipids. (American Oil Chemists' Soc., POB 5037, Stn. A., Champaign, IL 61820) V.1- 1966- Volume(issue)/page/year: 22,930,1987 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 510 mg/kg/11D-I TOXIC EFFECTS : Gastrointestinal - alteration in gastric secretion Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain Related to Chronic Data - death REFERENCE : CCPHDZ Cancer Chemotherapy and Pharmacology. (Springer-Verlag New York, Inc., Service Center, 44 Hartz Way, Secaucus, NJ 07094) V.1- 1978- Volume(issue)/page/year: 32,437,1993

安全

• 符号: GHS06, GHS08
• 信号词: Danger
• 危害声明: H301-H334
• 警示性声明: P261-P301 + P310-P342 + P311
• 个人防护装备: dust mask type N95 (US);Eyeshields;Faceshields;Gloves
• 危害码 (欧洲): Xn
• 风险声明 (欧洲): 22-43
• 安全声明 (欧洲): 36/37
• 危险品运输编码: UN 2811 6.1 / PGIII
• RTECS号: KH2890000

制备

【方法一】
化合物(Ⅰ)和十六醇反应，酯化得到磷酸酯(Ⅱ)，再和三甲胺作用，即可得米替福新。