| 描述 |
CR4056 是一个选择性的人重组 MAO-A 抑制剂,其 IC50 值为 202.7 nM。 CR4056 也是咪唑啉-2 受体 (I2R) 的配体,其 IC50 值为 596 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 202.7 nM (MAO-A), 596 nM (I2R)[1]
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| 体外研究 |
CR4056是咪唑啉-2受体(I2R)配体,IC50为596±76nM。 CR4056也是人重组MAO-A和MAO-B的抑制剂,IC50分别为202.7±10.3和> 10000 [1]。在所有使用浓度(范围3至30μM)下硼替佐米(BTZ)与CR4056的联合治疗与BTZ处理的细胞相比,在H929或RPMI 8226骨髓瘤细胞中均不会导致细胞存活率的任何显着差异[2] ]。
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| 体内研究 |
单次口服20mg/kg CR4056后2小时,内源性去甲肾上腺素(NE)水平在枕叶皮质中增加68.2％±14.1％(与载体相比P <0.05)。每日一次20 mg/kg CR4056的亚慢性(4天)口服治疗,显着增加大脑皮质(63.1％±4.2％; P <0.05与媒介物)和腰脊髓(51.3％±)的NE水平6.7％;与载体相比P <0.05。 CR4056剂量依赖性地减少机械痛觉过敏(有效剂量[ED50] = 5.8mg/kg)(P <0.001)。 CR4056(10mg/kg)和吡罗昔康(10mg/kg)显着逆转由辣椒素引起的戒断阈值的降低(与媒介物相比P <0.001)。 CR4056的最高测试剂量(30mg/kg)完全逆转辣椒素的作用,1小时后爪缩回阈值(PWT)增加至239±12g(与载体相比P <0.001)。 CR4056剂量依赖性地降低链脲佐菌素(STZ)诱导的大鼠糖尿病疼痛(F [4,35] = 31.27,P <0.001)。与车辆对照相比,CR4056显着增加了同侧(F [4,30] = 19.97,P <0.001)和对侧(F [4,30] = 31.58,P <0.001)后爪的机械退缩阈值[1]。
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| 激酶实验 |
对大鼠大脑皮质膜中的单胺氧化酶进行结合测定。总之，对于MAO-A结合测定，氚化的N-（2-氨基乙基）-5-（间 - 氟苯基）-4-噻唑甲酰胺HCl（[3H] Ro 41-1049,10nM）在不存在的情况下孵育或存在CR4056在37℃下60分钟，并且在1μMclorgyline存在下测定非特异性结合。对于MAO-B结合测定，[3H] Ro 19-6327（氚化的lazabemide）（15nM）的温育在22℃下进行90分钟，并且在10μM（R）存在下测定非特异性结合。 -deprenyl [1]。
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| 细胞实验 |
为了排除CR4056与硼替佐米（BTZ）诱导的细胞毒性的任何干扰，用BTZ和CR4056同时处理非小细胞肺癌和MM细胞系72小时。在细胞毒性研究中估计细胞暴露于BTZ的IC50，有或没有三种浓度的CR4056（3,10和30μM）。还进行了与CR4056单独（3,10和30μM）和最高剂量的载体（DMSO）的孵育。通过MTT测定评估生长抑制。在这些实验中，CR4056在体外测试的浓度范围从药理学到毒理学水平[2]。
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| 动物实验 |
大鼠：在给药前将大鼠禁食过夜。在注射辣椒素之前进行疼痛阈值的第一次测量。辣椒素在时间t = 0时通过右后爪的足底内途径给予（10μL的1mg / mL吐温80 /盐水溶液）。 60分钟后，通过口服途径给予动物CR4056（3至30mg / kg）或其载体，体积为5mL / kg。假对照组始终存在以进行比较。在机械研究中，拮抗剂在辣椒素后30分钟和CR4056给药前15分钟给药[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Ferrari F, et al. Analgesic efficacy of CR4056, a novel imidazoline-2 receptor ligand, in rat models of inflammatory and neuropathic pain. J Pain Res. 2011;4:111-25. [2]. Meregalli C, et al. CR4056, a new analgesic I2 ligand, is highly effective against bortezomib-induced painful neuropathy in rats. J Pain Res. 2012;5:151-67.
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