| 描述 |
KRA-533是一种有效的KRAS激动剂。KRA-533与KRAS蛋白中的GTP/GDP结合袋结合,以防止GTP裂解,导致组成性活性GTP结合KRAS的积累,从而触发癌细胞中的凋亡和自噬细胞死亡途径。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
KRAS[1]
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| 体外研究 |
KRA-533(10μM；48小时；HCC827细胞)在更大程度上增强KRAS活性[1]。KRA-533(0~15μM；48小时；H157细胞)以剂量依赖性方式增强KRAS活性,其与pERK水平、活性半胱天冬酶3/原半胱天冬酶3比率和PARP切割增加相关,导致细胞凋亡[1]。KRA-533(10μM；10天；H292细胞)比未发生KRAS突变的细胞介导细胞生长抑制。KRA-533(5～15μM)可直接与WT、G12C、G12D和G13D突变KRAS蛋白结合。KRA-533激活WT KRAS以剂量依赖性方式增加其活性。KRA-533进一步增强了活性KRAS突变体的活性[1]。Western Blot分析[1]细胞系：HCC827细胞浓度：10μM培养时间：48小时结果：KRAS活性更大程度增强。凋亡分析[1]细胞系：H157细胞浓度：0~15μM孵育时间：48小时结果：KRAS活性呈剂量依赖性增强,与pERK水平升高、活性半胱天冬酶3/procaspase 3比值和PARP裂解相关,导致细胞凋亡。
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| 体内研究 |
KRA-533(0~30mg/kg；28天)以剂量依赖性方式抑制肺癌突变KRAS异种移植物中的肿瘤生长,并以剂量依赖性方式诱导肿瘤组织中的凋亡和自噬[1]。KRA-533显示了7.5 mg/kg和30 mg/kg剂量之间的最佳治疗指数[1]。动物模型：Nu/Nu裸鼠[1]剂量：0~30mg/kg给药：I.p.结果：肺癌突变KRAS异种移植物以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,并以剂量依赖性方式诱导肿瘤组织凋亡和自噬。
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| 参考文献 |
[1]. Xu K, et al. Small Molecule KRAS Agonist for Mutant KRAS Cancer Therapy [published correction appears in Mol Cancer. 2020 May 20;19(1):93]. Mol Cancer. 2019;18(1):85. Published 2019 Apr 10.
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