描述 |
PRT-060318 (PRT318)是新颖选择性的酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂, IC50值为4 nM。
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相关类别 |
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靶点 |
IC50: 4 nM (Syk)[1]
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体外研究 |
PRT318是纯化的Syk激酶的有效抑制剂,IC50为4 nM。 Syk激酶被抑制92%,而所有其他激酶在50 nM PRT318浓度下保留超过70%[1]。 PRT318和P505-15在B细胞受体(BCR)触发后和护士样细胞共培养物中有效拮抗CLL细胞存活。它们抑制CLL细胞对趋化因子CCL3和CCL4的BCR依赖性分泌,并且白血病细胞向组织归巢趋化因子CXCL12,CXCL13和基质细胞下方迁移。在BCR触发后,PRT318和P505-15抑制Syk和细胞外信号调节激酶磷酸化[2]。
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体内研究 |
PRT318完全抑制HIT免疫复合物诱导的人和转基因HIT小鼠血小板的聚集。用PRT318预处理小鼠显着降低了HIT IC诱导的肺部血栓形成。与对照组相比,PRT318治疗小鼠的血栓形成评分显着降低[1]。
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细胞实验 |
将PRT318溶解在DMSO中。将细胞在24孔板中孵育14天。在存在或不存在PRT318和P505-15的情况下,在NLC或悬浮液中在标准条件下培养CLL细胞。在24,48,72小时,收集CLL细胞并测定细胞活力[2]。
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动物实验 |
小鼠:在第0天用KKO(20mg / kg体重,腹膜内)处理肝素诱导的血小板减少症(HIT)模型小鼠。将小鼠分成性别和体重匹配的实验组和对照组。在第1天至第7天,实验小鼠(n = 6)通过管饲法每天两次口服PRT318(30mg / kg体重),而对照小鼠(n = 6)仅接受载体(无菌水)。两组每天一次接受肝素(1600U / kg体重,皮下注射)。通过吸入异氟醚麻醉小鼠注射和采集血液[1]。
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参考文献 |
[1]. Reilly MP, et al. PRT-060318, a novel Syk inhibitor, prevents heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis in a transgenic mouse model. Blood. 2011 Feb 17;117(7):2241-6. [2]. Hoellenriegel J, et al. Selective, novel spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors suppress chronic lymphocytic leukemia B-cell activation and migration. Leukemia. 2012 Jul;26(7):1576-83.
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