| 描述 |
GZD824 dimesylate (HQP1351 dimesylate) 是一种有口服活性的 pan-Bcr-Abl 抑制剂,除了抑制野生型 Bcr-Abl (IC50=0.34 nM) 之外,对突变型 Bcr-Abl 也具有广泛的抑制活性并且对野生型。GZD824 dimesylate 具有抗肿瘤作用。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.68 nM (Bcr-AblT315I), 0.27 nM (Bcr-AblE255K) , 0.71 nM (Bcr-AblG250E) , 0.15 nM (Bcr-AblQ252H), 0.35 nM (Bcr-Abl H396P), 0.29 nM (Bcr-Abl M351T), 0.35 nM (Bcr-AblY253F), Bcr-AblF317L[1]
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| 体外研究 |
GZD824二甲基丙酯在稳定转化的Ba/F3细胞中显示出抗增殖活性,这些细胞的生长由天然Bcr-Abl或Bcr-Abl突变体驱动[1]。GZD824-二甲磺酸钠选择性地、潜在地抑制Bcr-Abl阳性白血病细胞的增殖[1]。GZD824二甲酸钠抑制K562(1-20 nM；4.0小时)和Ba/F3稳定细胞系表达天然Bcr-Abl(0.1-100 nM；4.0小时)或Bcr-AblT315I(0.1-100 nM；4.0小时)[1]。westernblot分析[1]细胞株：K562细胞浓度：1nm,2nm,5nm,10nm,20nM孵育时间：4.0h。结果：K562细胞株Bcr-Abl信号被抑制。
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| 体内研究 |
GZD824二甲基丙烯酸甲酯抑制小鼠移植瘤生长,Ba/F3细胞表达Bcr-Abl-WT[1]。GZD824二甲基丙酯(1-20 mg/kg；每日；持续10天)显著提高携带表达Bcr-AblT315I的同种异体Ba/F3细胞的小鼠的中位生存率[1]。给药后(静脉注射5 mg/kg；口服25 mg/kg),GZD824-二甲磺酸酯具有良好的口服生物利用度(大鼠48.7%)和Cmax(静脉注射1375.6μg/L；口服390.5μg/L)[1]。动物模型：SCID裸鼠,携带表达Bcr-AblT315I的同种异体Ba/F3细胞[1]剂量：1 mg/kg,2 mg/kg,5.0 mg/kg,10 mg/kg,20 mg/kg给药：口服灌胃,每日,10天。结果：在同种异体白血病肿瘤模型中,有效延长动物存活时间。动物模型：大鼠[1]剂量：静脉注射5mg/kg,口服25mg/kg(药代动力学分析)给药：静脉注射和口服给药结果：口服生物利用度(48.7%),Cmax(静脉注射1375.6μg/L,口服390.5μg/L),T1/2(静脉注射5.6小时,口服10.6小时)。
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| 参考文献 |
[1]. Ren X, Pan X, Zhang Z, Identification of GZD824 as an orally bioavailable inhibitor that targets phosphorylated and nonphosphorylated breakpoint cluster region-Abelson (Bcr-Abl) kinase and overcomes clinically acquired mutation-induced resistance against imatinib. J Med Chem. 2013 Feb 14;56(3):879-94.
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