CWHM-12

更新时间:2024-01-02 06:24:01

CWHM-12结构式
CWHM-12结构式
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常用名 CWHM-12 英文名 CWHM-12
CAS号 1564286-55-0 分子量 590.466
密度 1.5±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C26H32BrN5O6 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 CWHM-12用途


CWHM-12 是一种有效的 αV integrins 抑制剂,抑制 αvβ8,αvβ3,αvβ6 和 αvβ1,IC50 分别为 0.2,0.8,1.5 和 1.8 nM。

 CWHM-12名称

中文名 (3S)-N-[3-羟基-5-[(1,4,5,6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]甘氨酰-3-[3-溴-5-(叔丁基)苯基]-beta-丙氨酸
英文名 (3S)-N-[3-Hydroxy-5-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyriMidinyl)amino] benzoyl]glycyl-3-(3-bromo-5-t-butylphenyl)-beta-alanine
英文别名 更多

 CWHM-12生物活性

描述 CWHM-12 是一种有效的 αV integrins 抑制剂,抑制 αvβ8,αvβ3,αvβ6 和 αvβ1,IC50 分别为 0.2,0.8,1.5 和 1.8 nM。
相关类别
靶点

IC50: 0.2 nM (αvβ8), 0.8 nM (αvβ3), 1.5 nM (αvβ6), 1.8 nM (αvβ1), 61 nM (αvβ5)[1]

体外研究 CWHM-12(CWHM 12)也不太有效地抑制αvβ5(IC50 = 61nM)和αIIbβ3/α2β1/α10β1(IC50> 5000nM)。 CWHM-12在体外配体结合试验中表现出对所有五种可能的β亚基结合配偶体(αvβ1,αvβ3,αvβ5,αvβ6和αvβ8)的高效力,对αvβ5的效力略低于其他αv整联蛋白[1]。 。
体内研究 用CCl4处理小鼠3周以建立纤维化疾病,然后用CWHM-12(CWHM12)或媒介物处理CCl4的最后3周。即使在纤维化疾病确立后,CWHM-12也显着减少肝纤维化。与对照相比,数字图像定量显示CWHM-12处理的小鼠的肝脏中p-SMAD3信号传导显着降低,证明在CWHM-12处理的小鼠中观察到的对CCl4诱导的肝纤维化的保护至少部分是由于αv整合素激活TGF-β。此外,CWHM-12的使用显着抑制肺纤维化的进展[1]。
激酶实验 使用纯化的重组人整联蛋白,使用无细胞受体 - 配体相互作用测定法测量整联蛋白αvβ1,αvβ8,α2β1和α10β1的功能。使用的配体是用于αvβ1的人纤连蛋白,用于αvβ8的人LAP,用于α2β1的牛胶原蛋白II和用于α10β1的鼠层粘连蛋白I.将96孔板用预定的最佳配体浓度包被过夜,用TBS +++(25mM Tris pH7.4,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM CaCl 2)洗涤3次,并用TBS +++ / 1%BSA。将纯化的整联蛋白在含或不含化合物(例如CWHM-12)的TBS +++ / 0.1%BSA中稀释,并根据标准模板将溶液加入洗涤的配体包被的板的空孔中,每个样品重复三次。在室温下温育2小时后,将板用TBS +++洗涤3次。应用针对αv亚基(αvβ1,αvβ8测定)或β1亚基(α2β1,α10β1测定)的生物素标记的抗体1小时。将板用TBS / 0.1%BSA洗涤3次。将链霉抗生物素蛋白缀合的辣根过氧化物酶加入孔中,并将板在室温下温育20分钟。在3X TBS +++洗涤后,使用链霉抗生物素蛋白缀合的辣根过氧化物酶和TMB底物检测结合的整联蛋白,在650nm处测量吸光度。为了测定αIIbβ3(IIbIIIa)功能,将板用纯化的人整联蛋白包被过夜,用TBS +++洗涤3次,并用TBS +++ / 1%BSA封闭。将Alexa Fluor647标记的纯化的人纤维蛋白原在含或不含化合物的TBS +++ / 0.1%BSA中稀释,并将溶液加入到整联蛋白包被的平板中。温育2小时后,将板用TBS +++洗涤3次,并通过在640 / 668nm处测量的吸光度检测结合的配体。对于所有测定,通过非线性回归分析构建浓度 - 响应曲线,并使用GraphPad Prism软件[1]计算IC 50值。
细胞实验 将过表达人αvβ3或αvβ5的稳定转染的人293细胞在含有200μMMnCl2的HBSS缓冲液中于37℃与3倍稀释的化合物(例如,CWHM-12)预孵育30分钟。然后将每个样品加入96孔板的一式三份孔中,所述孔在4℃下用预定的最佳浓度的纯化的玻连蛋白包被过夜,洗涤,与BSA孵育1小时,并再次洗涤。使细胞在37℃下附着30分钟,并通过洗涤除去非粘附细胞。使用对硝基苯磷酸盐通过内源碱性磷酸酶活性测量剩余的附着细胞,并读取405nM的吸光度信号。使用相同的方法测量表达αvβ6的人HT-29细胞与纯化的人潜伏期相关肽和表达α5β1的人K562细胞与人血浆纤连蛋白的粘附。在所有基于细胞的测定中,通过测试相应的同种型匹配的阳性(功能阻断)和阴性对照抗体[1]的活性来验证预期的整联蛋白的结合。
动物实验 小鼠[1]使用mTmG(Td番茄/ EGFP)和Ai14(Rosa-CAG-LSL-tdTomato-WPRE)小鼠并与Pdgfrb-Cre小鼠杂交。使用野生型C57 / BL6小鼠,Itgavflox / flox小鼠和itgb8flox / flox小鼠。用于所有实验的小鼠是8-12周龄,并且在特定的无病原体条件下饲养。对于所有研究,将CWHM-12和CWHM-96溶解于50%DMSO(在无菌水中)中并投配至100mg / kg /天。药物或媒介物(50%DMSO)通过可植入的ALZET渗透微型泵递送。对于CCl4诱导的纤维化,在第一剂CCl4(预防性)之前或治疗3周后(治疗性)皮下插入泵,并在6周后收获肝脏。对于博来霉素诱导的纤维化泵,在用博来霉素或盐水处理后14天插入,并在28天收获肺(仅治疗)。
参考文献

[1]. Henderson NC, et al. Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs. Nat Med. 2013 Dec;19(12):1617-24.

 CWHM-12物理化学性质

密度 1.5±0.1 g/cm3
分子式 C26H32BrN5O6
分子量 590.466
精确质量 589.153564
PSA 172.38000
LogP 2.06
折射率 1.658
储存条件 2-8℃

 CWHM-12英文别名

(3S)-3-[3-Bromo-5-(2-methyl-2-propanyl)phenyl]-3-[(N-{3-hydroxy-5-[(5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]benzoyl}glycyl)amino]propanoic acid
6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino)benzamido)acetamido)propanoic acid
Benzenepropanoic acid, 3-bromo-5-(1,1-dimethylethyl)-β-[[2-[[3-hydroxy-5-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]benzoyl]amino]acetyl]amino]-, (βS)-
(2S)-2-(3-bromo-5-(tert-butyl)phenyl)-3-(2-(3-hydroxy-5-((5-hydroxy-1
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