| 描述 |
MGAT2-IN-2 是一种有效的选择性酰基辅酶A：单酰甘油酰基转移酶2 (MGAT2) 抑制剂,IC50 为 3.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
MGAT2:3.4 nM (IC50)
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| 体外研究 |
MGAT2-IN-2(化合物24d)表现出有效的MGAT2抑制活性,IC50值为3.4nM,配体亲脂效率(LLE)值为5.4 [1]。 MGAT2-IN-2(化合物2)显示细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的时间依赖性抑制(TDI)。与没有预孵育的情况相比,MGAT2-IN-2与微粒体的预孵育导致CYP3A4活性的显着丧失[2]。
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| 体内研究 |
在C57BL/6J小鼠的口服脂肪耐量试验期间,MGAT2-IN-2对血浆TG的作用升高。在油激发前6小时口服施用MGAT2-IN-2(3,10和30mg/kg)。药代动力学研究表明,MGAT2-IN-2显示出高血浆浓度(AUC0-8h = 842 ng•h/mL)和有利的口服生物利用度(F = 52％),这可能是由于氧化代谢和水解的稳定性提高所致。 。为了评估体内功效,使用C57BL/6J小鼠检查MGAT2-IN-2在口服脂肪耐量试验(OFTT)期间对高甘油三酯血症的影响。为了通过脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制血浆三酰基甘油(TG)的水解,用LPL抑制剂Pluronic F127预处理小鼠,允许在橄榄油给药后测量血浆TG的积累。在口服橄榄油加载前6小时施用MGAT2-IN-2和载体,并监测血浆乳糜微粒TG浓度4小时。 MGAT2-IN-2有效且剂量依赖性地抑制橄榄油攻击后的血浆TG升高。在10和30mg/kg的剂量下,MGAT2-IN-2的TG降低作用是显着的(p <0.025)。在MGAT2基因敲除小鼠中观察到降低脂肪进入循环速率的类似效果[1]。
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| 激酶实验 |
将测试化合物（例如，MGAT2-IN-2）溶解于5μL测定缓冲液中，所述测定缓冲液由100mM Tris-HCl（pH 7.5），5mM MgCl 2,200mM蔗糖，0.01％吐温20,2mM组成。 DTT，0.01％BSA和5％DMSO，并与10μL0.6μg/ mL MGAT2酶孵育60分钟。加入5μL13C×18油酰-CoA和2-油酰 - 甘油各20μM开始反应。在室温下孵育30分钟后，用含有0.88％甲酸和1.3μM1,2-二油酰基 - 甘油作为内标的乙腈终止反应。使用RapidFire 300进行高通量在线固相萃取。使用API-4000三重四极杆质谱仪以正SRM模式进行质谱分析[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]雄性C57BL / 6J小鼠（20-25g）用于OFTT研究。给动物随意喂食标准食物和自来水，保持在23±3℃，恒定湿度为40-70％，并且以12小时光照和12小时黑暗的循环适应。用单剂量的3,10和30mg / kg体重的MGAT2-IN-2口服治疗过夜禁食的小鼠。在MGAT2-IN-2处理后6小时，给小鼠口服8mL / kg橄榄油或水。
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| 参考文献 |
[1]. Sato K, et al. Discovery of a Novel Series of N-Phenylindoline-5-sulfonamide Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable Acyl CoA:Monoacylglycerol Acyltransferase-2 Inhibitors. J Med Chem. 2015 May 14;58(9):3892-909. [2]. Sato K, et al. Optimization of a novel series of N-phenylindoline-5-sulfonamide-based acylCoA:monoacylglycerol acyltransferase-2 inhibitors: Mitigation of CYP3A4 time-dependent inhibition and phototoxic liabilities. Bioorg Med Chem. 2015 Aug 1;23(15):4544-60.
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