| 描述 |
Relacatib (SB-462795) 是一种新的,有效的口服活性的人组织蛋白酶 K, L 和 V (cathepsins K, L, V) 的抑制剂,其Ki 值分别为 41, 68 和 53 pM。Relacatib 原位抑制人破骨细胞内源性组织蛋白酶 K 和人破骨细胞介导的骨吸收,IC50 值分别为 45 nM 和 70 nM。Relacatib 对体外人体组织骨吸收的抑制作用,以及对食蟹猴体内骨吸收有抑制作用。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 41 pM (cathepsins K) 68 pM (cathepsins L) 53 pM (cathepsins V)[1]
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| 体外研究 |
relcatib与人破骨细胞瘤源性破骨细胞接种于牛皮质骨片体外生物活性培养,其对人组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、组织蛋白酶V、组织蛋白酶S和组织蛋白酶B的抑制作用分别为0.041nm、0.068nm、0.063nm、1.6nm和13nm。relcatib对猴组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、组织蛋白酶V和组织蛋白酶B的Ki值分别为0.041nm、0.28nm、0.72nm和11nM。relcatib对小鼠组织蛋白酶L和大鼠组织蛋白酶L的Ki值分别为0.20nm和0.17nm[2]。
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| 体内研究 |
在PK-iv/po交叉研究中,雄性Sprague-Dawley大鼠的Relatib(静脉注射1-2mg/kg 0.5h；口服2-4mg/kg)表现为T1/2、CL或Vdss,分别为109分钟、19.5ml/min/kg或1.86L/kg,猴子分别为168 min、11.7ml/min/kg和1.79l/kg。relcatib在猴子和大鼠中的口服生物利用度分别为28%和89.4%。SB-462795(皮下注射；12 mg/kg；给药后1.5、4、24、48和72小时抽取血样)显著抑制骨吸收,通过测定血清中I型胶原的N-(NTx)和C-端肽(CTx)评估。SB-462795在SB-462795和溶媒治疗动物之间没有表现出血清骨钙素(成骨细胞活性的生物标志物)的差异,但48小时的时间点显著降低(比基线水平低42%,而使用溶媒治疗的动物低18%)[2]。动物模型：食蟹猴[2]剂量：12mg/kg给药：皮下注射；单次给药；给药后1.5、4、24、48和72h抽取血样结果：给药后1.5~72h内足够高,可显著抑制骨吸收。
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| 参考文献 |
[1]. Dennis S Yamashita, et al. Structure Activity Relationships of 5-, 6-, and 7-methyl-substituted azepan-3-one Cathepsin K Inhibitors.J Med Chem [2]. S Kumar, et al.A Highly Potent Inhibitor of Cathepsin K (Relacatib) Reduces Biomarkers of Bone Resorption Both in Vitro and in an Acute Model of Elevated Bone Turnover in Vivo in Monkeys.Bone. 2007 Jan;40(1):122-31.
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