N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺

• 常用名: N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
• 英文名: PD0325901
• CAS号: 391210-10-9
• 分子量: 482.193
• 密度: 1.8±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₁₆H₁₄F₃IN₂O₄
• 熔点: 112-114ºC
• 闪点: N/A
• 符号: GHS06, GHS08, GHS09
• 信号词: Danger

用途

PD0325901是选择性,可渗透细胞的 MEK 抑制剂, IC50为0.33 nM。

名称

• 中文名: 2-氯对二甲苯
• 英文名: (R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide
• 中文别名: N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺

生物活性

• 描述: PD0325901是选择性,可渗透细胞的 MEK 抑制剂, IC50为0.33 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  MEK1:0.33 nM (IC50)

  Autophagy

• 体外研究: PF0325901显示出更高的渗透性,并且应该能够实现比CI-1040更高的全身暴露[1]。 PD0325901对于纯化的MEK具有极好的特异性和高效性,显示出针对活化的MEK1和MEK2的1nM的Kiapp。就其对ERK1和ERK2的磷酸化的细胞作用而言,PD0325901的效力比CI-1040大约高500倍,显示亚纳摩尔活性。 PD0325901可防止黑素瘤细胞系的生长。 PD0325901抑制TPC-1细胞和K2细胞的生长,GC50分别为11 nM和6.3 nM。 PD0325901显着阻止具有极低浓度(10nM)的BRAF突变的PTC细胞的生长,并且仅在相同浓度下适度增加携带RET/PTC1重排的PTC细胞的生长。 PD0325901有效抑制多个PTC细胞系中ERK1/2的磷酸化[2]。
• 体内研究: PD0325901(25mg/kg,po)在给药后24小时抑制ERK的磷酸化超过50％。产生70％完全肿瘤反应(C26模型)所需的剂量为25mg/kg /天,而PD0325901和CI-1040分别为900mg/kg /天。已经证明PD 0325901的抗癌活性用于广谱的人肿瘤异种移植物。在小鼠中处理PD0325901(20-25mg/kg /天,po),显示没有接种具有BRAF突变的PTC细胞的肿瘤生长。对于具有RET/PTC1重排的PTC,与对照相比,原位肿瘤的平均肿瘤体积减少了58％。携带BRAF突变的PTC细胞对PD0325901的敏感性高于携带RET/PTC1重排的PTC细胞[2]。
• 激酶实验: 在含有p44MAP激酶（GST-MAPK）的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白和含有p45MEK（GST-MEK）的谷胱甘肽S-转移酶蛋白的存在下测定32P掺入髓鞘碱性蛋白（MBP）。该测定溶液含有20mM HEPES，pH 7.4,10mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM EGTA，50mM [γ-32P] ATP，10mg GST-MEK，0.5mg GST-MAPK和40mg MBP。体积为100毫升。 20分钟后，通过加入三氯乙酸终止反应，并通过GF / C过滤垫过滤。保留在过滤垫上的32P使用1205 Betaplate测定。在各种剂量范围评估PD0325901以确定剂量反应曲线。
• 细胞实验: 将PTC细胞（1×104）接种在含有1mL培养基的24孔板中，在37℃培养箱中培养4天。在第0天将不同浓度的MEK抑制剂PD0325901一式三份加入细胞中。在第2天将溶于0.8％NaCl溶液中的5mg / mL MTT加入到每个孔（0.2mL）中以测试GC50或每天用于细胞生长曲线。用MTT将细胞在37℃温育3小时。然后从孔中吸出液体并丢弃。将染色的细胞溶解在0.5mL的DMSO中，并使用Synergy HT多重检测酶标仪测量它们在570nm的吸收。对于GC50，细胞生长计算为100×（T-T0）/（C-T0），其中T是48小时后用抑制剂处理的孔的光密度，T0是0时的光密度， C是仅用DMSO控制光密度。
• 动物实验: 用鸡尾酒（100μL/ 10g体重的10mg / mL酮 - 矿和1mg / mL甲苯噻嗪）对小鼠（每组10-14只）进行麻醉。将用表达荧光素酶的逆转录病毒（5μLRPMI1640培养基中的5×10 5个细胞）稳定感染的K2和TPC-1细胞接种到甲状腺中，并使用Living Image 3.0软件每周监测小鼠的Xenogen肿瘤生长。接种一周后，通过超声处理将PD0325901溶解于80mM柠檬酸缓冲液（pH7）中，并通过口服强饲法（20-25mg / kg）每天给予小鼠3周（连续5天/周）。仅因肿瘤负荷或体重减轻20％而处死小鼠。用卡尺测量肿瘤大小，并通过公式（V =长度×宽度×深度）计算肿瘤体积（V）。对照小鼠单独给予80mM柠檬酸缓冲液（pH 7）。所有体内实验至少进行两次。
• 参考文献:

  [1]. Barrett SD, et al. The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors CI-1040 and PD 0325901. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 15;18(24):6501-4.

  [2]. Henderson YC, et al. MEK inhibitor PD0325901 significantly reduces the growth of papillary thyroid carcinoma cells in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):1968-76.

物理化学性质

• 密度: 1.8±0.1 g/cm3
• 熔点: 112-114ºC
• 分子式: C₁₆H₁₄F₃IN₂O₄
• 分子量: 482.193
• 精确质量: 481.995026
• PSA: 90.82000
• LogP: 6.16
• 外观性状: white to off-white
• 折射率: 1.645
• 储存条件: Store at -20°C
• 水溶解性: DMSO: soluble20mg/mL, clear
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：96.17

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：265.2

  3、 等张比容（90.2K）：740.8

  4、 表面张力（dyne/cm）：60.8

  5、 极化率（10-24cm3）：38.12

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3

  2.氢键供体数量:4

  3.氢键受体数量:8

  4.可旋转化学键数量:7

  5.互变异构体数量:5

  6.拓扑分子极性表面积90.8

  7.重原子数量:26

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:465

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:1

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

安全信息

• 符号: GHS06, GHS08, GHS09
• 信号词: Danger
• 危害声明: H301-H373-H410
• 警示性声明: P273-P301 + P310 + P330-P391-P501
• 危害码 (欧洲): T,N
• 风险声明 (欧洲): 25-48-50
• 安全声明 (欧洲): 22-36/37/39-61
• 危险品运输编码: UN 2811 6.1 / PGIII

英文别名

• N-[(2R)-2,3-dihydroxyproposy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-benzamide
• Benzamide, N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-
• (R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
• PD 0325901
• N-[(R)-2,3 -Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide
• N-[(2R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-benzamide
• N-[(2R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]benzamide
• (R)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide
• PD0325901