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Sotrastaurin

更新时间:2024-01-02 18:12:54

Sotrastaurin结构式
Sotrastaurin结构式
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常用名 Sotrastaurin 英文名 Sotrastaurin
CAS号 425637-18-9 分子量 438.481
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C25H22N6O2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 Sotrastaurin用途


Sotrastaurin 是一种有效的 pan-PKC 抑制剂,作用于PKCθ,PKCβ,PKCα,PKCη,PKCδ 和PKCε,Ki 分别为 0.22 nM,0.64 nM,0.95 nM,1.8 nM,2.1 nM 和 3.2 nM。

 Sotrastaurin名称

中文名 3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮
英文名 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione
英文别名 更多

 Sotrastaurin生物活性

描述 Sotrastaurin 是一种有效的 pan-PKC 抑制剂,作用于PKCθ,PKCβ,PKCα,PKCη,PKCδ 和PKCε,Ki 分别为 0.22 nM,0.64 nM,0.95 nM,1.8 nM,2.1 nM 和 3.2 nM。
相关类别
靶点

PKCθ:0.22 nM (Ki)

PKCβI:0.64 nM (Ki)

PKCα:0.95 nM (Ki)

PKCη:1.8 nM (Ki)

PKCδ:2.1 nM (Ki)

PKCε:3.2 nM (Ki)

体外研究 在无细胞激酶测定中,Sotrastaurin(AEB071)抑制PKC,Ki值在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内。当Sotrastaurin在一组选定的激酶上进行测试时,Sotrastaurin显示IC50值低于1μM的唯一酶是糖原合酶激酶3β[1]。 Sotrastaurin(AEB071)在所有细胞系中抑制p-MARCKS,PKC底物和pS6,与突变状态无关。在GNA11突变细胞中,在较低剂量下也存在轻微的pERK抑制,但在任何浓度的WT细胞中都没有。这与先前的报道一致,表明Sotrastaurin抑制GNAQ突变细胞系中的ERK1/2磷酸化[2]。
体内研究 与单独的Sotrastaurin(AEB071)或BYL719相比,联合治疗导致肿瘤体积的显着增加的减少(p = 0.049对比BYL719,p = 0.022对比第26天的Sotrastaurin)。与载体对照相比,甚至有更大的影响(p = 0.016)[2]。 Sotrastaurin(STN)治疗肝脏供体和原位肝移植(OLT)受者(Gr.I)或单独OLT受者(Gr.II)延长动物存活率,因为Gr中10只大鼠中有9只。我和Gr.II的6只大鼠中有6只存活> 14天。相比之下,在第14天,10名对照OLT受者中只有4名仍然存活(p <0.01)[3]。
激酶实验 通过闪烁亲近测定技术测定经典和新型PKC同种型。简而言之,通过将1.5μM肽底物与10μM[33P] ATP,10mM Mg(NO3)2,0.2mM孵育,在20mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)和0.1%牛血清白蛋白中进行测定。 CaCl2和蛋白质浓度为25-400ng / mL的PKC,和含有30mol%磷脂酰丝氨酸,5mol%二酰基甘油(DAG)和65mol%磷脂酰胆碱的脂质囊泡,最终脂质浓度为0.5μM。在室温下孵育60分钟。通过在不含Ca 2+和Mg 2+的PBS中加入50μL含有100mM EDTA,200μMATP,0.1%Triton X-100和0.375μg/孔链霉抗生物素蛋白包被的闪烁亲近测定珠的混合物来终止反应。在MicroBetaTrilux计数器中测量掺入的放射性1分钟。测定PKCζ。 PKCθ的原位Thr-219自身磷酸化状态分析由磷酸位点特异性抗体[1]完成。
细胞实验 将细胞接种在96孔板中,并用指定浓度的Sotrastaurin,BYL719或DMSO处理5天。使用细胞计数试剂盒评估活力。组合索引值使用CompuSyn软件计算。简要说明,CompuSyn软件生成的图显示了Y轴组合指数值,其中CI <1,= 1和> 1分别表示协同作用,加性作用和拮抗作用。 X轴代表分数活性,其反映了相对于载体对照的处理抑制的细胞分数。对于组合指数研究,测试浓度包括Sotrastaurin(0,125,250,500,1000 nM)和BYL719(0,250,500,1000,2000 nM)[2]。
动物实验 小鼠[2] 6-8周nu / nu SCID雌性小鼠皮下注射92.1肿瘤(7只小鼠/组)直径100mm,用载体,Sotrastaurin(80mg / kg / d)TID和/或口服BYL719(50mg / kg)治疗/ d)QD作为单一药剂和组合,5天/周,持续2周。 2周后,处死每组的两只动物并收集肿瘤以分析Western印迹。对于Omm1 xenogratfs,用载体,Sotrastaurin(80mg / kg / d)TID和/或口服BYL719(50mg / kg / d)处理6-8周无胸腺皮下注射Omm1肿瘤(7只小鼠/组)直径100mm3的无胸腺雌性小鼠。 )QD作为单一药剂和组合,5天/周,持续3周。用研磨树脂试剂盒将肿瘤均质化。收集肿瘤以分析H&E和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色。用卡尺每2至3天测量肿瘤,并计算肿瘤体积。通过体重减轻来监测毒性。大鼠[3]全部使用雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(230-250g)。将来自SD大鼠的肝脏在4℃下在UW溶液中储存30小时,然后移植到SD大鼠中进行血运重建。 Sotrastaurin(30mg / kg bid通过口服强饲法)用于两种治疗方案中。在Gr。 I(n = 10),肝脏Sotrastaurin给予肝脏供体(器官收获前90分钟)和OLT受体(移植前90分钟,OLT后3天)。在Gr。 II(n = 6),Sotrastaur仅给予OLT受体(根据Gr.I方案)。克。用PBS处理III对照(n = 10)。在第14天评估OLT存活率。在6小时和24小时处死I(n = 3-4 / gr);收集OLT和外周血样品用于分析。
参考文献

[1]. Evenou JP, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):792-801.

[2]. Musi E, et al. The phosphoinositide 3-kinase α selective inhibitor BYL719 enhances the effect of the protein kinase C inhibitor AEB071 in GNAQ/GNA11-mutant uveal melanoma cells. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1044-53

[3]. Kamo N, et al. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2499-507.

 Sotrastaurin物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
分子式 C25H22N6O2
分子量 438.481
精确质量 438.180420
PSA 97.71000
LogP 2.56
外观性状 粉末
折射率 1.737
储存条件 -20℃

 Sotrastaurin英文别名

Sotrastaurin (AEB071)
3-(1H-Indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-quinazolinyl]-1H-pyrrole-2,5-dione
Sotrastaurin acetate
1H-Pyrrole-2,5-dione, 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-quinazolinyl]-
Sotrastaurin
AEB071
3-(1H-Indol-3-yl)-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
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