Sotrastaurin

Sotrastaurin用途

Sotrastaurin 是一种有效的 pan-PKC 抑制剂,作用于PKCθ,PKCβ,PKCα,PKCη,PKCδ 和PKCε,Ki 分别为 0.22 nM,0.64 nM,0.95 nM,1.8 nM,2.1 nM 和 3.2 nM。

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Sotrastaurin名称

[ CAS 号 ]:
425637-18-9

[ 中文名 ]:
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮

[ 英文名 ]:
Sotrastaurin

[英文别名 ]:

Sotrastaurin (AEB071)
Sotrastaurin acetate
Sotrastaurin
AEB071
Kinome_2717

Sotrastaurin生物活性

[ 描述 ]:

Sotrastaurin 是一种有效的 pan-PKC 抑制剂,作用于PKCθ,PKCβ,PKCα,PKCη,PKCδ 和PKCε,Ki 分别为 0.22 nM,0.64 nM,0.95 nM,1.8 nM,2.1 nM 和 3.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> PKC

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> PKC

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

PKCθ:0.22 nM (Ki)

PKCβI:0.64 nM (Ki)

PKCα:0.95 nM (Ki)

PKCη:1.8 nM (Ki)

PKCδ:2.1 nM (Ki)

PKCε:3.2 nM (Ki)

[体外研究]

在无细胞激酶测定中,Sotrastaurin(AEB071)抑制PKC,Ki值在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内。当Sotrastaurin在一组选定的激酶上进行测试时,Sotrastaurin显示IC50值低于1μM的唯一酶是糖原合酶激酶3β[1]。 Sotrastaurin(AEB071)在所有细胞系中抑制p-MARCKS,PKC底物和pS6,与突变状态无关。在GNA11突变细胞中,在较低剂量下也存在轻微的pERK抑制,但在任何浓度的WT细胞中都没有。这与先前的报道一致,表明Sotrastaurin抑制GNAQ突变细胞系中的ERK1/2磷酸化[2]。

[体内研究]

与单独的Sotrastaurin(AEB071)或BYL719相比,联合治疗导致肿瘤体积的显着增加的减少(p = 0.049对比BYL719,p = 0.022对比第26天的Sotrastaurin)。与载体对照相比,甚至有更大的影响(p = 0.016)[2]。 Sotrastaurin(STN)治疗肝脏供体和原位肝移植(OLT)受者(Gr.I)或单独OLT受者(Gr.II)延长动物存活率,因为Gr中10只大鼠中有9只。我和Gr.II的6只大鼠中有6只存活> 14天。相比之下,在第14天,10名对照OLT受者中只有4名仍然存活(p <0.01)[3]。

[激酶实验]

通过闪烁亲近测定技术测定经典和新型PKC同种型。简而言之，通过将1.5μM肽底物与10μM[33P] ATP，10mM Mg（NO3）2,0.2mM孵育，在20mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）和0.1％牛血清白蛋白中进行测定。 CaCl2和蛋白质浓度为25-400ng / mL的PKC，和含有30mol％磷脂酰丝氨酸，5mol％二酰基甘油（DAG）和65mol％磷脂酰胆碱的脂质囊泡，最终脂质浓度为0.5μM。在室温下孵育60分钟。通过在不含Ca 2+和Mg 2+的PBS中加入50μL含有100mM EDTA，200μMATP，0.1％Triton X-100和0.375μg/孔链霉抗生物素蛋白包被的闪烁亲近测定珠的混合物来终止反应。在MicroBetaTrilux计数器中测量掺入的放射性1分钟。测定PKCζ。 PKCθ的原位Thr-219自身磷酸化状态分析由磷酸位点特异性抗体[1]完成。

[细胞实验]

将细胞接种在96孔板中，并用指定浓度的Sotrastaurin，BYL719或DMSO处理5天。使用细胞计数试剂盒评估活力。组合索引值使用CompuSyn软件计算。简要说明，CompuSyn软件生成的图显示了Y轴组合指数值，其中CI <1，= 1和> 1分别表示协同作用，加性作用和拮抗作用。 X轴代表分数活性，其反映了相对于载体对照的处理抑制的细胞分数。对于组合指数研究，测试浓度包括Sotrastaurin（0,125,250,500,1000 nM）和BYL719（0,250,500,1000,2000 nM）[2]。

[动物实验]

小鼠[2] 6-8周nu / nu SCID雌性小鼠皮下注射92.1肿瘤（7只小鼠/组）直径100mm，用载体，Sotrastaurin（80mg / kg / d）TID和/或口服BYL719（50mg / kg）治疗/ d）QD作为单一药剂和组合，5天/周，持续2周。 2周后，处死每组的两只动物并收集肿瘤以分析Western印迹。对于Omm1 xenogratfs，用载体，Sotrastaurin（80mg / kg / d）TID和/或口服BYL719（50mg / kg / d）处理6-8周无胸腺皮下注射Omm1肿瘤（7只小鼠/组）直径100mm3的无胸腺雌性小鼠。）QD作为单一药剂和组合，5天/周，持续3周。用研磨树脂试剂盒将肿瘤均质化。收集肿瘤以分析H＆E和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色。用卡尺每2至3天测量肿瘤，并计算肿瘤体积。通过体重减轻来监测毒性。大鼠[3]全部使用雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（230-250g）。将来自SD大鼠的肝脏在4℃下在UW溶液中储存30小时，然后移植到SD大鼠中进行血运重建。 Sotrastaurin（30mg / kg bid通过口服强饲法）用于两种治疗方案中。在Gr。 I（n = 10），肝脏Sotrastaurin给予肝脏供体（器官收获前90分钟）和OLT受体（移植前90分钟，OLT后3天）。在Gr。 II（n = 6），Sotrastaur仅给予OLT受体（根据Gr.I方案）。克。用PBS处理III对照（n = 10）。在第14天评估OLT存活率。在6小时和24小时处死I（n = 3-4 / gr）;收集OLT和外周血样品用于分析。

[参考文献]

[1]. Evenou JP, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):792-801.

[2]. Musi E, et al. The phosphoinositide 3-kinase α selective inhibitor BYL719 enhances the effect of the protein kinase C inhibitor AEB071 in GNAQ/GNA11-mutant uveal melanoma cells. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1044-53

[3]. Kamo N, et al. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2499-507.

[相关活性小分子]

Sotrastaurin物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₂N₆O₂

[ 分子量 ]:
438.481

[ 精确质量 ]:
438.180420

[ PSA ]:
97.71000

[ LogP ]:
2.56

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.737

[ 储存条件 ]:
-20℃

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