| 描述 |
SSR240612 是一种有效的,可口服的,特异性的非肽类缓激肽 B1 (bradykinin B1) 受体拮抗剂,对 bradykinin B1 受体(在人 MRC5 细胞和表达人 B1 受体的 HEK 细胞)的 Ki 值分别为 0.48 nM,0.73 nM；对 B2 受体 (在豚鼠回肠膜和表达人 B1 受体的 CHO 细胞) 的 Ki 较弱,分别为 481 nM 和 358 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 0.48 nM (bradykinin B1 receptor, Human MRC5), 0.73 nM (bradykinin B1 receptor, Human HEK-B1), 481 nM (bradykinin B2 receptor, guinea pig ileum membranes), 358 nM (bradykinin B2 receptor, Human CHO-B2)[1]
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| 体外研究 |
SSR240612是一种有效的缓激肽B1受体拮抗剂,人成纤维细胞MRC5和表达人B1受体的HEK细胞的B2激肽受体的Kis为0.48 nM和0.73 nM,豚鼠回肠膜的B1受体和表达CHO细胞的481 nM和358 nM人B1受体分别。 SSR240612抑制肌醇磷酸1形成,IC50为1.9 nM,但对人成纤维细胞MRC5中BK(3 nM)激活B2受体诱导的肌醇磷酸-1形成没有明显影响[1]。
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| 体内研究 |
SSR240612(10mg/kg po或0.3,1mg/kg ip)明显阻断des-Arg9-BK诱导的小鼠爪水肿。 SSR240612(10和30mg/kg)在小鼠炎症的福尔马林模型中以剂量依赖性方式减少爪舔晚期的持续时间。在辣椒素有效且非浓度依赖性之前的SSR240612(0.3,3和30mg/kg,口服)治疗减轻了耳水肿。在内脏动脉闭塞/再灌注后,SSR240612(0.3mg/kg,iv)也抑制大鼠肠中的组织破坏和中性粒细胞积聚。此外,SSR240612(1和3 mg/kg口服)可显着增加大鼠紫外线照射引起的热痛觉过敏的退缩潜伏期[1]。 SSR240612在葡萄糖喂养的大鼠中抑制3小时的触觉和冷异常性疼痛,但对ID50分别为5.5和7.1mg/kg的对照大鼠没有影响。 SSR240612对10mg/kg葡萄糖喂养大鼠的血浆葡萄糖和胰岛素,胰岛素抵抗(HOMA指数)和主动脉超氧阴离子产生没有影响[2]。
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| 激酶实验 |
[3H] Lys0-des-Arg9-BK与细胞膜的结合在以下组成的结合缓冲液中进行：137mM NaCl，5.4mM KCl，1.05mM MgCl 2,1.8mM CaCl 2,1.2mM NaH 2 PO 4,15.5mM NaHCO 3,10mM HEPES，1g / L牛血清白蛋白（BSA），140mg / L杆菌肽和1μM卡托普利，pH7.4。将膜在25℃下在500μL含有1nM [3H] Lys0-des-Arg9-BK的结合缓冲液中孵育30分钟用于竞争曲线或0.1至10nM用于饱和等温线。用5mL结合缓冲液洗涤滤器三次，并通过液体闪烁光谱测定法测定放射性。通过添加1μM未标记的Lys0-des-Arg9BK [1]确定非特异性结合。
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| 动物实验 |
小鼠[1]在异氟烷麻醉下的八只雄性白化小鼠组在磷酸盐缓冲盐水/0.1%BSA中的5μlIL-1β的右后爪中接受20μL足底内注射。 40分钟后（T = 0），麻醉下的小鼠在相同的des-Arg9-BK（10μg/爪）水中接受20-μL足底内注射。在des-Arg9-之前1小时，通过口服途径以1,3和10mg / kg的剂量给予SSR240612或媒介物[5％（v / v）乙醇和5％（v / v）吐温80水溶液]。在des-Arg9-BK注射前40分钟，以0.1,0.3和1mg / kg的剂量进行BK注射和腹膜内途径。用体积描记器在T = -2h（初始测量）和在水肿诱导后几次（T = 20,40,60和120min）测量爪体积。爪水肿体积以毫升表示为水肿诱导后每次爪体积与初始爪体积之间的差异。每组的结果表示为个体爪水肿体积的平均值±SEM。统计分析是在使用重复ANOVA验证方差的正态性和同质性之后进行的，然后是Duncan检验，治疗组与des-Arg9-BK对照组[1]。在热痛觉过敏测量前2小时，通过口服途径以20mL / kg的体积给予大鼠[1] SSR240612（用盐水中的0.1％吐温80悬浮）。在时间过程研究中，化合物以3mg / kg po 0.08,0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时施用，然后测量大鼠的戒断潜伏期。结果以秒表示为平均撤回潜伏期（s）±SEM，并且使用双向ANOVA然后进行Dunnett检验[1]进行统计分析。
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| 参考文献 |
[1]. Gougat J, et al. SSR240612 [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino]propanoyl)amino]-3-(4-[[2R,6S)-2,6-dimethylpiperidinyl]methyl]phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamide hydrochloride], a new nonpeptide antagonist of the bradykinin B1 receptor: biochemical and pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther. 2004 May;309(2):661-9. [2]. Dias JP, et al. The kinin B1 receptor antagonist SSR240612 reverses tactile and cold allodynia in an experimental rat model of insulin resistance. Br J Pharmacol. 2007 Sep;152(2):280-7. Epub 2007 Jul 9.
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