| 描述 |
PF-592379 是一种有效的多巴胺 D3 受体激动剂,EC50 为 21 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 21 nM (D3 receptor)[1][2][3] Ki: 322 nM (D3 receptor)[2] Ki: 215 nM (hD3 receptor), 4165 nM (hD4 receptor)[3] EC50: 3.9 μM (hD4 receptor)[3]
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| 体外研究 |
与标准普拉克索(一种用于治疗帕金森病的D2/D3受体激动剂)相比,PF-592379似乎是完全激动剂(Emax = 95％)[1]。 PF-592379是一种有效的选择性多巴胺3激动剂,EC50和Ki分别为21 nM和322 nM [2]。体外结合测定显示PF-592379(PF-592,379)以高亲和力(Ki = 215nM)选择性结合人D3受体。虽然PF-592379也与人D4受体结合(Ki = 4165nM),但它对人D3的结合选择性比D4受体高19倍。 PF-592379在浓度高达10μM时不能结合人D2(Ki≥10μM),D1(Ki≥10μM)或D5(Ki≥10μM)受体,因此至少46倍选择性D3超过D2,D1和D5受体[3]。
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| 体内研究 |
PF-592379是大鼠和狗中的口服多巴胺3激动剂。 PF-592379相对于狗的肝血流量为6.3和8.5 mL/min/kg,大鼠为44.8和58.2 mL/min/kg,具有低中等清除率。它在Caco-2细胞中具有高渗透性,并且在大鼠和狗的药代动力学研究中被完全吸收,两只大鼠的口服生物利用度为28％,而狗的口服生物利用度为61％和87％[1]。
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| 激酶实验 |
使用以下放射性配体在每种五种多巴胺受体亚型中表征PF-592379（PF-592,379）和7-OH-DPAT的结合亲和力：[3H] SCH23390（D1和D5,70 Ci mmol，1nM），[ 3H] U-86170（D2,62Ci / mmol，2nM）和[3H]螺哌隆（D3和D4,96Ci / mmol，0.2nM）。表达重组人D1，D2，D3，D4和D5受体的CHO细胞用冰冷的无Ca2 + / Mg2 +磷酸盐缓冲盐水冲洗并收获，然后造粒（500g，5分钟），再悬浮于25mM Tris，5mM EDTA和5mM EGTA，pH 7.5，并在液氮中冷冻细胞。解冻后，将细胞匀浆并以1,000g离心以除去细胞核和未破碎的细胞，随后将上清液以47,000g离心。然后用Tris，EGTA，EDTA洗涤膜沉淀，重悬于20mM HEPES，pH 7.5,150mM NaCl，10mM MgCl 2和1mM EDTA中，并在液氮中冷冻，然后在-70°下保存膜等分试样。 C。然后将膜解冻并稀释到20mM HEPES，pH 7.4,150mM NaCl，10mM MgCl 2或1mM EDTA，10mM MgSO 4中，在室温下以0.9ml的总体积进行结合反应1小时，并通过真空过滤停止。用3μMSCH23390（D1样拮抗剂）或3μM氟哌啶醇（D2样拮抗剂）评估非特异性结合。竞争结合实验使用11种浓度的PF-592379或7-OH-DPAT，一式两份。通过非线性最小二乘最小化将数据拟合到单点模型来确定IC 50值，并且使用Cheng-Prusoff方程[3]计算Ki值。
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| 动物实验 |
大鼠[1]雄性Sprague-Dawley大鼠（约8-10周和250g）在给药前至少2天用留置的颈静脉插管手术制备。在整个研究期间，大鼠可自由获取食物（大鼠饮食颗粒）和水。四只大鼠通过尾静脉静脉内给药（n = 2）或通过口服给药（n = 2）（两种途径2mg / kg，1mL / kg）接受PF-592379。在给药前和在颈静脉插管24小时内的时间点将血液样品（175μL）收集到肝素化管中，用肝素化盐水（100μL，10单位/ mL）冲洗，并通过离心制备血浆。并储存在-20°C直至分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Attkins N, et al. Pharmacokinetics and elucidation of the rates and routes of N-glucuronidation of PF-592379, an oral dopamine 3 agonist in rat, dog, and human. Xenobiotica. 2010 Nov;40(11):730-42. [2]. Wager TT, et al. Dopamine D3/D2 Receptor Antagonist PF-4363467 Attenuates Opioid Drug-Seeking Behavior without Concomitant D2 Side Effects. ACS Chem Neurosci. 2017 Jan 18;8(1):165-177. [3]. Collins GT, et al. Lack of abuse potential in a highly selective dopamine D3 agonist, PF-592,379, in drug self-administration and drug discrimination in rats. Behav Pharmacol. 2012 Jun;23(3):280-91.
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