6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶

• 常用名: 6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶
• 英文名: dorsomorphin
• CAS号: 866405-64-3
• 分子量: 399.488
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₄H₂₅N₅O
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A
• 符号: GHS07
• 信号词: Warning

用途

Dorsomorphin 是一种有效的 ATP 竞争性的选择性 AMPK 抑制剂,Ki 为 109±16 nM。

名称

• 中文名: 6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶
• 英文名: dorsomorphin
• 中文别名: 6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 | 6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-A]嘧啶

生物活性

• 描述: Dorsomorphin 是一种有效的 ATP 竞争性的选择性 AMPK 抑制剂,Ki 为 109±16 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> AMPK
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AMPK
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  AMPK:109 nM (Ki)

  Autophagy

• 体外研究: 在2DG应力下,用10μMDorsomorphin处理HT1080细胞2小时。免疫印迹分析显示,通过将HT1080细胞暴露于2DG,AMPK的催化α亚基的磷酸化水平增加,而当添加Dorsomorphin时,基础和2DG诱导的磷酸化水平明显降低。使用基于ELISA的测定系统测量细胞激酶活性证实,无论细胞培养条件如何,Dorsomorphin都会降低内源性AMPK活性[2]。
• 体内研究: 在24小时内施用Dorsomorphin导致总血清铁浓度增加60％。因此,Dorsomorphin治疗可有效降低成人小鼠铁调素表达的基础水平并增加血清铁浓度[3]。
• 激酶实验: 将HT1080细胞接种在24孔板（每孔2×10 4个细胞）中，并在存在或不存在葡萄糖或10mM 2DG的情况下用Dorsomorphin处理2小时。通过在6孔板中转染质粒DNA（pAMPKα1-wt，pAMPKα1-D168A和pcFlag作为对照），在24孔板中接种并用UPR抑制剂处理来制备过表达野生型和显性失活AMPKα1的HT1080细胞。用细胞裂解缓冲液（20mM Tris-HCl，pH 7.5,250mM NaCl，10％甘油，0.5％NP-40,1mM EDTA，1mM EGTA，0.2mM PMSF，1μg/ mL胃蛋白酶抑制剂，0.5）裂解细胞。 μg/ mL亮抑酶肽，5mM NaF，2mM Na 3 Vo4,2mMβ-甘油磷酸盐，1mM DTT）。使用CycLex AMPK激酶测定试剂盒[2]测定对照样品（在正常生长条件下的载体或pcFlag）的相对AMPK激酶活性（重复测定的平均值±SD）。
• 细胞实验: 在存在或不存在10mM 2DG或1μg/ mL衣霉素作为应激源的情况下，用不同浓度的Dorsomorphin（0,0.3,1,3,10μM），Versipelostatin和苯乙双胍处理HeLa和786-O细胞。 h在96孔板中。对于组合研究，在存在或不存在10mM 2DG的情况下，用各种浓度的UPR抑制剂处理786-O细胞24小时。然后用新鲜生长培养基替换培养基，并将细胞再培养15小时。随后，将MTT添加到培养基中，并确定每个孔的吸光度。对于在葡萄糖戒断条件下的活力测定，在存在或不存在葡萄糖的情况下，在12孔板中用不同浓度的Dorsomorphin和苯乙双胍处理HT1080细胞18小时，接种在96孔板中的生长培养基中，然后培养。再添加MTT前48小时。通过将来自未处理细胞的每个对照吸光度设定为100％来计算相对细胞存活率（一式四份测定的平均值±SD）。使用等效线法[2]分析药物组合在产生80％细胞生长抑制（IC80）的浓度下的作用。
• 动物实验: 小鼠[3]在标准饮食中饲养的12周龄C57BL / 6小鼠通过尾静脉注射0.2g / kg葡聚糖或0.2g / kg铁 - 葡聚糖USP。葡聚糖仅注射载体，而铁 - 葡聚糖注射载体或Dorsomorphin（10mg / kg）。注射后1小时，杀死小鼠并将肝脏片段收集在500μLSDS-裂解缓冲液中并机械均化。通过SDS-PAGE分离20μL肝脏提取物并进行免疫印迹。使用来自机械均质化的小鼠肝脏的Trizol收获总RNA（注射后6小时，单次腹膜内剂量的Dorsomorphin（10mg / kg）或DMSO）。
• 参考文献:

  [1]. Zhou G, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74.

  [2]. Saito S, et al. Compound C prevents the unfolded protein response during glucose deprivation through a mechanism independent of AMPK and BMP signaling. PLoS One. 2012;7(9):e45845.

  [3]. Yu PB, et al. Dorsomorphin inhibits BMP signals required for embryogenesis and iron metabolism. Nat Chem Biol. 2008 Jan;4(1):33-41.

  [4]. Chen L, et al. Activating AMPK to Restore Tight Junction Assembly in Intestinal Epithelium and to Attenuate Experimental Colitis by Metformin. Front Pharmacol. 2018 Jul 16;9:761.

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₄H₂₅N₅O
• 分子量: 399.488
• 精确质量: 399.205902
• PSA: 55.55000
• LogP: 2.39
• 外观性状: 固体;White to Yellow to Orange powder to crystal
• 折射率: 1.670
• 储存条件: 0-10°C;存放于惰性气体之中;避免空气,加热

安全信息

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H302-H312-H332
• 警示性声明: P280
• 个人防护装备: dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves
• 危害码 (欧洲): Xn: Harmful;
• 风险声明 (欧洲): 20/21/22
• 安全声明 (欧洲): 36/37
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• 海关编码: 2933990090

海关

• 海关编码: 2933990090
• 中文概述: 2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
• 申报要素: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期
• Summary: 2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

英文别名

• Dorsomorphin
• BML-275
• 6-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
• Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 6-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-3-(4-pyridinyl)-
• Compound C
• 6-{4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]phenyl}-3-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine
• AMPK Inhibitor,Compound C