GDC-0152

更新时间:2019-02-20 15:15:11

GDC-0152结构式
GDC-0152
常用名 GDC-0152 英文名 GDC-0152
CAS号 873652-48-3 分子量 498.641
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C25H34N6O3S 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 GDC-0152用途


GDC-0152 是一种有效的 IAPs 抑制剂,能够分别与 XIAP BIR3 结合域,ML-IAP 的 BIR 结合域,cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 结合域结合,Ki 值分别为 28,14,17 和 43 nM。
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 GDC-0152名称

中文名 (S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
英文名 (2S)-1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-N-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
英文别名 更多

 GDC-0152生物活性

描述 GDC-0152 是一种有效的 IAPs 抑制剂,能够分别与 XIAP BIR3 结合域,ML-IAP 的 BIR 结合域,cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 结合域结合,Ki 值分别为 28,14,17 和 43 nM。
相关类别
靶点

Ki: 28 nM (XIAP BIR3), 14 nM (MLIAP-BIR3), 17 nM (cIAP1-BIR3), 43 nM (cIAP2-BIR3)

体外研究 GDC-0152可以阻断涉及IAP蛋白和促凋亡分子的蛋白质 - 蛋白质相互作用。使用瞬时转染的HEK293T细胞,显示GDC-0152破坏XIAP与部分加工的胱天蛋白酶-9的结合并破坏ML-IAP,cIAP1和cIAP2与Smac的结合。在黑素瘤SK-MEL28细胞中,GDC-0152也有效地消除了ML-IAP和Smac的内源性结合。 GDC-0152导致MDA-MB-231乳腺癌细胞系中细胞活力降低,而对正常人乳腺上皮细胞(HMEC)没有影响。发现GDC-0152以剂量和时间依赖性方式激活半胱天冬酶3和7。显示GDC-0152诱导A2058黑素瘤细胞中cIAP1的快速降解。它有效诱导浓度低至10 nM的cIAP1降解,这与其对cIAP1的亲和力一致[1]。
体内研究 基于使用人肝微粒体进行的代谢稳定性测定,GDC-0152具有中度预测的肝清除率。 GDC-0152的血浆蛋白结合是中等的,在小鼠(88-91%),大鼠(89-91%),狗(81-90%),猴子(76-85%)和人类(75-)中具有可比性。在所研究的浓度范围内(0.1-100μM);在兔中观察到更高的血浆 - 蛋白质结合(95-96%)。在所有测试物种中,GDC-0152不优先分布到红细胞,血浆分配比为0.6-1.1。 GDC-0152的药代动力学实现了C max为53.7μM,AUC为203.5 h·μM[1]。
溶解度
体外:

在DMSO中10mM

储备液
1 mM 2.0055 mL 10.0273 mL 20.0545 mL
5 mM 0.4011 mL 2.0055 mL 4.0109 mL
10 mM 0.2005 mL 1.0027 mL 2.0055 mL
激酶实验 拮抗剂的抑制常数(Ki)通过将IAP蛋白质构建体添加到含有拮抗剂或肽AVPW的系列稀释液的孔中,并且适当地在极化中包含Hid-FAM探针或AVP-diPhe-FAM探针来确定。缓冲。孵育30分钟后读取样品。将荧光偏振值绘制为拮抗剂浓度的函数,并且通过使用软件将数据拟合至4-参数方程来获得IC 50值。拮抗剂的Ki值由IC50值确定。
细胞实验 用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤分离的细胞,并重悬于测定培养基(MDA-MB-231细胞:补充有10%胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺[GlutaMAX-1]的RPMI1640)或培养基( HMECs:MEBM®与MEGMSingleQuots®)。将细胞以1×10 4个细胞/孔置于组织培养处理的白壁或黑壁,透明底96孔板中,体积为50μL。将板在37℃和5%CO 2下孵育过夜,除去培养基,并在测定培养基中加入GDC-0152或其对映体。将在白壁透明底板中培养的细胞在37℃和5%CO 2下孵育3天,然后使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。
动物实验 将细胞重悬于PBS中,并将细胞悬浮液与Matrigel 1:1混合。然后将细胞(1.5×107)皮下植入130只年龄为6-8周的雌性裸鼠的右侧腹中。计算肿瘤体积。将具有适当平均肿瘤体积的10只小鼠随机分配至六组中的每一组。在治疗开始时(第0天),所有六组的平均肿瘤体积±平均值的标准误差(SEM)为168±3mm 3。通过口服管饲法给予小鼠1或载体(PBS),剂量体积为4.0mL / kg。在研究的每一天观察小鼠,并且每周测量肿瘤体积和体重两次。使用公式%TGI = 100×(1-肿瘤体积/肿瘤体积计)计算肿瘤生长抑制百分比。
存储
粉末 -20℃下 3年
4℃下 2年
在溶剂中 -80℃下 6个月
-20℃下 1个月
运输 室温;可能会有所不同
SMILES O=C(N1[C@H](C(NC2=C(C3=CC=CC=C3)N=NS2)=O)CCC1)[C@H](C4CCCCC4)NC([C@H](C)NC)=O
参考文献

[1]. Flygare JA, et al. Discovery of a potent small-molecule antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins and clinical candidate for the treatment of cancer (GDC-0152). J Med Chem. 2012 May 10;55(9):4101-13.

相关活性
小分子
LCL161 | 比瑞那帕 | BV6 | AZD5582 | SM-164 | 恩贝灵 | CUDC-427 | AT-406 | ASTX660 | MX69 | UC-112
相关文档

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 GDC-0152物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
分子式 C25H34N6O3S
分子量 498.641
精确质量 498.241302
PSA 151.54000
LogP 2.09
折射率 1.606

 GDC-0152英文别名

1-{(2S)-2-Cyclohexyl-2-[(N-methyl-L-alanyl)amino]acetyl}-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-D-prolinamide
1-{(2S)-2-Cyclohexyl-2-[(N-methyl-L-alanyl)amino]acetyl}-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-L-prolinamide
s7010,gdc0152
gdc-0152
2-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)-1-oxopropyl]amino]acetyl]-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-, (2S)-
unii-4kw1m48shs
2-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)-1-oxopropyl]amino]acetyl]-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-, (2R)-
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参考价格:$218/10mM*1mLinDMSO

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