GDC-0152

• 常用名: GDC-0152
• 英文名: GDC-0152
• CAS号: 873652-48-3
• 分子量: 498.641
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₅H₃₄N₆O₃S
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

GDC-0152用途

GDC-0152 是一种有效的 IAPs 抑制剂,能够分别与 XIAP BIR3 结合域,ML-IAP 的 BIR 结合域,cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 结合域结合,Ki 值分别为 28,14,17 和 43 nM。

GDC-0152名称

• 中文名: (S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
• 英文名: (2S)-1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-N-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide

GDC-0152生物活性

• 描述: GDC-0152 是一种有效的 IAPs 抑制剂,能够分别与 XIAP BIR3 结合域,ML-IAP 的 BIR 结合域,cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 结合域结合,Ki 值分别为 28,14,17 和 43 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> IAP
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Ki: 28 nM (XIAP BIR3), 14 nM (MLIAP-BIR3), 17 nM (cIAP1-BIR3), 43 nM (cIAP2-BIR3)

• 体外研究: GDC-0152可以阻断涉及IAP蛋白和促凋亡分子的蛋白质-蛋白质相互作用。使用瞬时转染的HEK293T细胞,显示GDC-0152破坏XIAP与部分加工的胱天蛋白酶-9的结合并破坏ML-IAP,cIAP1和cIAP2与Smac的结合。在黑素瘤SK-MEL28细胞中,GDC-0152也有效地消除了ML-IAP和Smac的内源性结合。 GDC-0152导致MDA-MB-231乳腺癌细胞系中细胞活力降低,而对正常人乳腺上皮细胞(HMEC)没有影响。发现GDC-0152以剂量和时间依赖性方式激活半胱天冬酶3和7。显示GDC-0152诱导A2058黑素瘤细胞中cIAP1的快速降解。它有效诱导浓度低至10 nM的cIAP1降解,这与其对cIAP1的亲和力一致[1]。
• 体内研究: 基于使用人肝微粒体进行的代谢稳定性测定,GDC-0152具有中度预测的肝清除率。 GDC-0152的血浆蛋白结合是中等的,在小鼠(88-91％),大鼠(89-91％),狗(81-90％),猴子(76-85％)和人类(75-)中具有可比性。在所研究的浓度范围内(0.1-100μM);在兔中观察到更高的血浆-蛋白质结合(95-96％)。在所有测试物种中,GDC-0152不优先分布到红细胞,血浆分配比为0.6-1.1。 GDC-0152的药代动力学实现了C max为53.7μM,AUC为203.5 h·μM[1]。
• 激酶实验: 拮抗剂的抑制常数（Ki）通过将IAP蛋白质构建体添加到含有拮抗剂或肽AVPW的系列稀释液的孔中，并且适当地在极化中包含Hid-FAM探针或AVP-diPhe-FAM探针来确定。缓冲。孵育30分钟后读取样品。将荧光偏振值绘制为拮抗剂浓度的函数，并且通过使用软件将数据拟合至4-参数方程来获得IC 50值。拮抗剂的Ki值由IC50值确定。
• 细胞实验: 用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤分离的细胞，并重悬于测定培养基（MDA-MB-231细胞：补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺[GlutaMAX-1]的RPMI1640）或培养基（ HMECs：MEBM®与MEGMSingleQuots®）。将细胞以1×10 4个细胞/孔置于组织培养处理的白壁或黑壁，透明底96孔板中，体积为50μL。将板在37℃和5％CO 2下孵育过夜，除去培养基，并在测定培养基中加入GDC-0152或其对映体。将在白壁透明底板中培养的细胞在37℃和5％CO 2下孵育3天，然后使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。
• 动物实验: 将细胞重悬于PBS中，并将细胞悬浮液与Matrigel 1：1混合。然后将细胞（1.5×107）皮下植入130只年龄为6-8周的雌性裸鼠的右侧腹中。计算肿瘤体积。将具有适当平均肿瘤体积的10只小鼠随机分配至六组中的每一组。在治疗开始时（第0天），所有六组的平均肿瘤体积±平均值的标准误差（SEM）为168±3mm 3。通过口服管饲法给予小鼠1或载体（PBS），剂量体积为4.0mL / kg。在研究的每一天观察小鼠，并且每周测量肿瘤体积和体重两次。使用公式％TGI = 100×（1-肿瘤体积/肿瘤体积计）计算肿瘤生长抑制百分比。
• 参考文献:

  [1]. Flygare JA, et al. Discovery of a potent small-molecule antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins and clinical candidate for the treatment of cancer (GDC-0152). J Med Chem. 2012 May 10;55(9):4101-13.

GDC-0152物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₅H₃₄N₆O₃S
• 分子量: 498.641
• 精确质量: 498.241302
• PSA: 151.54000
• LogP: 2.09
• 折射率: 1.606
• 储存条件: -20℃

GDC-0152英文别名

• 1-{(2S)-2-Cyclohexyl-2-[(N-methyl-L-alanyl)amino]acetyl}-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-D-prolinamide
• 1-{(2S)-2-Cyclohexyl-2-[(N-methyl-L-alanyl)amino]acetyl}-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-L-prolinamide
• s7010,gdc0152
• gdc-0152
• 2-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)-1-oxopropyl]amino]acetyl]-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-, (2S)-
• unii-4kw1m48shs
• 2-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)-1-oxopropyl]amino]acetyl]-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-, (2R)-