N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

• 常用名: N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺
• 英文名: TG101209
• CAS号: 936091-14-4
• 分子量: 509.667
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 703.1±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₃₅N₇O₂S
• 熔点: N/A
• 闪点: 379.0±35.7 °C

用途

TG101209 是一种选择性的,有效的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 6 nM；同时能抑制 Flt3,和 RET 的活性,IC50 值分别为 25 nM 和 17 nM。

名称

• 中文名: N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺
• 英文名: N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide
• 中文别名: N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]苯磺酰胺

生物活性

• 描述: TG101209 是一种选择性的,有效的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 6 nM；同时能抑制 Flt3,和 RET 的活性,IC50 值分别为 25 nM 和 17 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK2:6 nM (IC50)

  JAK3:169 nM (IC50)

  RET:17 nM (IC50)

  FLT3:25 nM (IC50)

• 体外研究: TG101209是一种口服生物可利用的小分子ATP竞争性抑制剂,可用于几种酪氨酸激酶。 TG101209抑制表达JAK2V617F或MPLW515L突变的Ba/F3细胞的生长,IC50为200nM。在表达人JAK2V617F的急性髓性白血病细胞系中,TG101209诱导细胞周期停滞和凋亡,并抑制JAK2V617F,STAT5和STAT3的磷酸化。 TG101209抑制来自携带JAK2V617F或MPL515突变的原代祖细胞的造血集落的生长[1]。 TG101209显着降低STAT5磷酸化而不影响STAT5蛋白的总量[2]。 TG101209抑制存活蛋白并减少HCC2429和H460肺癌细胞中STAT3的磷酸化。 TG101209在体外导致HCC2429和H460肺癌细胞的放射增敏[3]。最近的一项研究表明,TG101209消除了BCR-JAK2和STAT5的磷酸化,降低了Bcl-xL的表达并引发了转化的Ba/F3细胞的凋亡[4]。
• 体内研究: TG101209(100 mg/kg)有效延长JAK2V617F诱导的疾病(10天)的存活。与安慰剂治疗的动物相比,TG101209治疗的动物在第+11至20％时表现出统计学上显着的,剂量依赖性的循环肿瘤细胞负荷减少[1]。
• 细胞实验: 简而言之，将约2×103个细胞接种到具有指定浓度的TG101209的100mL RPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。根据制造商的指南，使用细胞增殖试剂盒II（XTT）以24小时的间隔定量细胞的相对生长。温育后，向孔中加入20mL XTT并孵育4-6小时。有色甲product产物在450nm处用分光光度法测量，在650nm处校正，并使用GraphPad Prism 4.0软件测定IC 50值。对数据进行非线性回归拟合分析，并将IC 50值确定为抑制增殖50％的浓度。所有实验一式三份进行，结果标准化为未处理细胞的生长。
• 动物实验: 向严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠静脉内注射表达JAK2V617F（Ba / F3-V617F-GFP）的10倍106分选的GFP阳性BaF / 3细胞。 TG101209在肿瘤细胞输注后第+3天开始以指定剂量口服管饲，并在第+20天结束。在肿瘤细胞注射后第+11天，通过来自接受载体的小鼠的末端心脏出血收集1mL血液，并且通过来自三个六小鼠组中的每一个的非致死性眼眶收集来收集0.1mL血液。用10,30或100mg / kg bid（每天两次）TG101209，并在剂量组内合并样品。通过Ficoll缓冲离心法（600RCF和30分钟）分离血液单核细胞。对分离的细胞进行FACS分析以确定GFP阳性肿瘤细胞（即Ba / F3-V617F-GFP细胞）的百分比。
• 参考文献:

  [1]. Pardanani A, et al. TG101209, a small molecule JAK2-selective kinase inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations. Leukemia. 2007 Aug;21(8):1658-68.

  [2]. Ma AC, et al. A novel zebrafish jak2a(V581F) model shared features of human JAK2(V617F) polycythemia vera. Exp Hematol. 2009 Dec;37(12):1379-1386.e4.

  [3]. Sun Y, et al. Inhibition of JAK2 signaling by TG101209 enhances radiotherapy in lung cancer models. J Thorac Oncol. 2011 Apr;6(4):699-706.

  [4]. Cuesta-Dominguez A, et al. Transforming and tumorigenic activity of JAK2 by fusion to BCR: molecular mechanisms of action of a novel BCR-JAK2 tyrosine-kinase. PLoS One. 2012;7(2):e32451

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 703.1±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₃₅N₇O₂S
• 分子量: 509.667
• 闪点: 379.0±35.7 °C
• 精确质量: 509.257294
• PSA: 114.10000
• LogP: 2.46
• 外观性状: 白色至灰色固体
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.622
• 储存条件: -20℃

英文别名

• N-tert-butyl-3-(5-methyl-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)benzenesulfonamide
• Benzenesulfonamide, N-(1,1-dimethylethyl)-3-[[5-methyl-2-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-
• N-(1,1-DIMETHYLETHYL)-3-[[5-METHYL-2-[[4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)PHENYL]AMINO]-4-PYRIMIDINYL]AMINO]BENZENESULFONAMIDE
• 1M3
• Kinome_702
• 3-[(5-Methyl-2-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2-methyl-2-propanyl)benzenesulfonamide
• TG101209