奎扎替尼

更新时间:2019-06-12 10:39:20

奎扎替尼结构式
奎扎替尼结构式
常用名 奎扎替尼 英文名 Quizartinib
CAS号 950769-58-1 分子量 560.667
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C29H32N6O4S 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 奎扎替尼用途


Quizartinib (AC220) 是一种有效的 Flt3 酪氨酸激酶抑制剂,Kd值为1.6±0.7 nM。

 奎扎替尼名称

中文名 N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲
英文名 1-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[4-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl]urea
中文别名 托舍多特 | 奎扎替尼
英文别名 更多

 奎扎替尼生物活性

描述 Quizartinib (AC220) 是一种有效的 Flt3 酪氨酸激酶抑制剂,Kd值为1.6±0.7 nM。
相关类别
靶点

Kd: 1.6±0.7 nM (Flt3)[1]

体外研究 Quizartinib(AC220)是一种新型化合物,明确优化为FLT3抑制剂,用于治疗急性髓性白血病(AML)。 Quizartinib抑制FLT3-WT和FLT3-ITD自身磷酸化,IC50分别为4.2±0.3 nM和1.1±0.1 nM。 Quizartinib抑制MV4-11和A375细胞,IC50分别为0.56±0.3 nM和> 10000 nM。 Quizartinib在细胞试验中以低纳摩尔效力抑制FLT3,并且在筛选大多数人蛋白激酶组时具有高选择性[1]。
体内研究 Quizartinib(AC220)在体内抑制FLT3活性,每天口服一次,以低至1 mg / kg的剂量显着延长FLT3-ITD AML小鼠模型的存活率,在FLT3依赖的小鼠异种移植模型中消除肿瘤10 mg / kg,并有效抑制原发性患者细胞中的FLT3活性。通过比较3mg / kg的口服和静脉内药代动力学在大鼠中测定的Quizartinib的口服生物利用度为约40%。通过口服强饲法施用单次10mg / kg剂量的Quizartinib,并且在给药后2个时间点处死小鼠,每组使用4只动物。肿瘤样品中总FLT3和磷酸-FLT3的定量揭示了FLT3自身磷酸化的时间依赖性抑制。 FLT3活性在2小时时抑制90%,在给药后24小时抑制40%。因此,基于药代动力学实验,抑制程度与预期的游离Quizartinib血浆水平相关[1]。
激酶实验 进行KinomeScan激酶结合测定。对于FLT3测定,使用仅跨越催化结构域的激酶构建体(氨基酸592至969)。该构建体不包括近膜结构域,旨在测量开放FLT3活性位点对抑制剂的内在结合亲和力[1]。
细胞实验 MV4-11和RS4; 11细胞分别在含有10%胎牛血清(FBS)的Iscove培养基和10%FBS的RPMI培养基中培养。对于增殖测定,将细胞在低血清培养基(0.5%FBS)中培养过夜,然后以每孔40000个细胞接种于96孔板中。将抑制剂(例如,Quizartinib)加入细胞中并在37℃下孵育72小时。使用Cell Titer-Blue Cell Viability Assay测量细胞活力。为了测量对FLT3自磷酸化的抑制,将细胞在低血清培养基(0.5%FBS)中培养过夜,并在第二天以9600孔板中的每孔400000个细胞的密度接种。将细胞与抑制剂(例如,Quizartinib)在37℃下孵育2小时。为了在RS4; 11细胞中诱导FLT3自磷酸化,在2小时化合物孵育后加入100ng / mL FLT3配体15分钟。制备细胞裂解物并在预涂有总FLT3捕获抗体的96孔板中温育。将包被的平板与针对FLT3的生物素化抗体一起温育以检测总FLT3或针对磷酸酪氨酸的抗体以检测FLT3自身磷酸化。在两种情况下,SULFO标记的链霉抗生物素蛋白二抗用于Meso Scale Discovery平台上的电化学发光检测[1]。
动物实验 小鼠[1]使用雌性NU / NU或严重联合免疫缺陷小鼠。 Quizartinib(盐酸盐)配制成22%羟丙基-β-环糊精,CEP-701配制成20%gelucire 44/14水溶液(体积/体积),MLN-518和舒尼替尼配制成10 mM柠檬酸钠(pH值) 3.5),PKC-412以3:1 gelucire 44 / 14-丙二醇(体积/体积)配制,索拉非尼(甲苯磺酸盐)配制在80%PEG-400中。选择化合物浓度以递送10mL / kg体积的所需剂量。通过口服强饲法给予化合物,并在给药后0.25,0.5,1,2,4,6和24小时收集血浆样品。为了收集血浆样品,使用3组每组3只动物进行半视觉上的眼部出血(150μL),每只动物服用2至3个时间点以获得总共3个独立的血浆浓度时间过程。用含有内标的4体积乙腈提取血浆样品和对照(25μL),并通过液相色谱串联质谱分析。
参考文献

[1]. Zarrinkar PP, et al. AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood, 2009, 114(14), 2984-2992.

[2]. Puissant A, et al. SYK is a critical regulator of FLT3 in acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2014 Feb 10;25(2):226-42.

 奎扎替尼物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
分子式 C29H32N6O4S
分子量 560.667
精确质量 560.220581
PSA 134.40000
LogP 4.03
折射率 1.691

 奎扎替尼英文别名

Quizartinib
AC-220
1-[5-(2-Methyl-2-propanyl)-1,2-oxazol-3-yl]-3-(4-{7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl}phenyl)urea
S1526_Selleck
Urea, N-[5-(1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-N'-[4-[7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-yl]phenyl]-
AC220
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参考价格:$74/10mM*1mLinDMSO

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