Irdabisant

Irdabisant(CEP-26401)是一种选择性、口服活性和血脑屏障(BBB)渗透性组胺H3受体(H3R)反向激动剂/反向激动剂,大鼠H3R和人H3R的Ki值分别为7.2 nM和2.0 nM。Irdabisant对hERG电流的抑制活性相对较低,IC50为13.8μM。Irdabisant在大鼠社会认知模型中具有认知增强和觉醒促进活动。Irdabisant可用于研究精神分裂症或认知障碍[1][2]。

信号通路 >> 免疫及炎症 >> 组胺受体

研究领域 >> 神经疾病

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 组胺受体

rat H3 receptor:7.2 nM (Ki)

human H3 receptor:2 nM (Ki)

Irdabisant(CEP-26401,化合物8a)对大鼠H3R和人H3R具有拮抗活性,Kb的app值分别为1.0 nM和0.4 nM；大鼠H3R和人H3R的EC50值分别为2.0 nM和1.1 nM,显示了反向激动剂活性[1]。Irdabisant对毒蕈碱M2(Ki=3.7±0.0μM)和肾上腺素能α1A(Ki=9.8±0.3μM)受体、多巴胺转运蛋白(Ki=11±2μM)、去甲肾上腺素转运蛋白(Ki=10±1μM)以及磷酸二酯酶PDE3(IC50=15±1μM)具有中等活性[1]。Irdabisant抑制细胞色素P450酶CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4,IC50值大于30μM,表明药物相互作用的可能性较小[1]。

CEP-26401(0.01-0.3 mg/kg；p.o.；单剂量)剂量依赖性抑制H3R激动剂RAMH诱导的吸湿[1]。CEP-26401(0.0001-0.1 mg/kg；静脉注射或口服；单剂量)可改善短期记忆大鼠社会识别模型的表现[1]。CEP-26401(3-30 mg/kg；p.o.；单剂量)在大鼠中表现出促醒活性[2]。CEP-26401(3-30 mg/kg；i.p.)增加DBA/2NCrl小鼠的脉冲前抑制(PPI)[2]。CEP-26401(静脉注射1 mg/kg,口服3 mg/kg；单剂量)在大鼠和猴体内迅速吸收,具有较高的口服生物利用度,与大鼠相比,在猴和狗体内的清除率适中[1]。Irdabisant(化合物8a)在大鼠、狗和猴体内的药代动力学参数[1]。大鼠-狗-猴静脉注射t1/2(h)2.6 2.9 5.4静脉注射Vd(L/kg)9.4 3.5±1.1 3.8±0.9静脉注射CL(mL/min/kg)42 13.2±1.5 7.7±1.8 p.o.t1/2(L/kg)2.9 2.7 5.0 p.o.AUC(ng·h/mL)984 1190±180 1919±611 p.o.Cmax(ng/mL)270 230±70 760±74 p.o。F(%)83 22±2 83±18脑血浆比2.6±0.2 2.4±0.4/动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠(腹腔注射10 mg/kg RAMH诱导的致渴模型)[1]剂量：0.01-0.3 mg/kg给药：p.o。；单剂量结果：剂量依赖性抑制H3R激动剂RAMH(HY-100999)诱导的低血糖(表现为饮水),EC50值为0.06 mg/kg。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠(成年大鼠短暂接触幼年大鼠以建立社会认知模型)[2]剂量：腹腔注射0.0001、0.001、0.01和0.1 mg/kg。；0.01和0.1 mg/kg,口服：静脉注射或口服。；单剂量结果：在0.001至0.1 mg/kg i.p.剂量范围内以及0.01和0.1 mg/kg p.o.剂量范围内,有效地降低了研究持续时间(RID)的比率,表明该模型能有效增强短期感觉记忆。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠[2]剂量：3、10和30 mg/kg给药：p.o。；单剂量结果：以30mg/kg剂量给药后3小时内,受试动物90%的时间清醒,表现出强烈的醒觉促进作用。动物模型：雄性DBA/2NCrl小鼠(19-27 g；7-9周)[2]剂量：3、10和30 mg/kg给药：i.p。；单剂量结果：DBA/2NCrl小鼠的脉冲前抑制(PPI)增加,而抗精神病药物利培酮(HY-11018)在0.3和1 mg/kg i.p.下有效。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性比格犬和雄性食蟹猴[1]剂量：静脉注射1 mg/kg,p.o.注射3 mg/kg。给药：静脉注射和p.o。结果：与大鼠相比,大鼠和猴的吸收速度快,口服生物利用度高,猴和狗的清除率适中。

[1]. Hudkins RL, et al. Discovery and characterization of 6-{4-[3-(R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl}-2H-pyridazin-3-one (CEP-26401, irdabisant): a potent, selective histamine H3 receptor inverse agonist. J Med Chem. 2011 Jul 14;54(13):4781-92.

[2]. Raddatz R, et al. CEP-26401 (irdabisant), a potent and selective histamine H₃ receptor antagonist/inverse agonist with cognition-enhancing and wake-promoting activities. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jan;340(1):124-33.