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达卡他韦

达卡他韦用途

Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂,作用于基因型 1a 和 1b 复制子,平均 EC50 为 50 和 9 pM。

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达卡他韦名称

[ CAS 号 ]:
1009119-64-5

[ 中文名 ]:
达卡他韦

[ 英文名 ]:
Daclatasvir (BMS-790052)

[中文别名 ]:

达拉他韦

[英文别名 ]:

Daclatasvir
UNII-LI2427F9CI
EBP 883
BMS-790052
BMS790052

达卡他韦生物活性

[ 描述 ]:

Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 抑制剂,作用于基因型 1a 和 1b 复制子,平均 EC50 为 50 和 9 pM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶

信号通路 >> 抗感染 >> HCV

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

EC50: 9±4 pM (HCV replicon genotype 1b, in Con1 cells), 50 ± 13 pM (HCV replicon genotype 1a, in H77 cells)[1]

[体外研究]

Daclatasvir(BMS-790052)是HCV NS5A蛋白的小分子抑制剂,其对细胞培养物中表达广泛HCV基因型和JFH-1基因型2a感染性病毒的复制子表现出皮摩尔半最大有效浓度(EC50)。 Daclatasvir是JFH-1基因型2a感染性病毒的有效抑制剂,其在细胞培养物中复制(EC50 = 28pM),该测定被认为是更具生物学相关性的体外细胞培养系统。此外,Daclatasvir在Huh-7,HeLa和HEK293T细胞中显示出相似的效力,证明Daclatasvir抑制的NS5A的功能在不同的细胞环境中是高度保守的[1]。

[体内研究]

在随机,双盲,安慰剂对照,单次递增剂量研究中,Daclatasvir(BMS-790052)以6个剂量水平给予健康的非HCV感染受试者,口服范围为1至200mg,口服解。达卡他韦是安全的,耐受性高达200毫克,没有临床相关的不良反应。口服给药后,Daclatasvir很容易被吸收,剂量比例暴露超过研究的剂量范围,并且所有受试者的药物浓度都高于基因型1a和1b的蛋白结合调整的EC90,如在复制子测定中所测量的,和超过24小时后。 (蛋白质结合调整的EC90数据来源于人类血清添加对复制子中抗病毒活性的影响分析。在40％人血清存在下,达卡他韦的EC90为383 pM(0.28 ng/mL)对于基因型1a复制子和49 pM(0.04 ng/mL)的基因型1b复制子)[1]。每组中发生持续性HCV感染的小鼠分为两个治疗组。一组接受4周的Asunaprevir/Daclatasvir治疗,另一组接受4周的Ledipasvir/GS-558093治疗。 Asunaprevir/Daclatasvir治疗和Ledipasvir/GS-558093治疗迅速将血清HCV RNA水平降至灵敏度以下,除了Ledipasvir/GS-558093组中的两只小鼠外,在治疗结束后未检测到它们[2]。

[细胞实验]

将HCV基因型1a和1b复制子细胞维持在含有Daclatasvir的培养基中，其浓度比EC50和0.5mg / mL G418高5至20倍。用DMSO类似处理的复制子细胞作为对照。在大约4-5周后，当细胞生长与DMSO处理的对照细胞相似时，扩展选择的细胞用于抗性测试并通过PCR用逆转录分析[1]。

[动物实验]

小鼠[2]人源化肝脏嵌合小鼠，其肝脏嵌合率估计超过40％，静脉内注射100μLHCV阳性人血清样品。接种后，每1-4周从颈外静脉采集血液。通过COBAS TaqMan HCV测试在100倍稀释的血清中测量HCV RNA水平，测量范围较低，为3.2log IU / mL血清。在血清HCV RNA水平达到平台水平后，小鼠每天口服一次，持续4周，其中一种：40mg / kg的Asunaprevir加30mg / kg达卡他韦，15mg / kg的Ledipasvir加50mg / kg GS-558093和50mg / kg GS-558093加400mg / kg Telaprevir。

[参考文献]

[1]. Gao M, et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010 May 6;465(7294):96-100.

[2]. Kai Y, et al. Emergence of hepatitis C virus NS5A L31V plus Y93H variant upon treatment failure of daclatasvir and asunaprevir is relatively resistant to ledipasvir and NS5B polymerase nucleotide inhibitor GS-558093 in human hepatocyte chimeric mice. J Ga

[3]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

[相关活性小分子]

达卡他韦物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
1071.2±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₄₀H₅₀N₈O₆

[ 分子量 ]:
738.875

[ 闪点 ]:
601.7±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
738.385315

[ PSA ]:
174.64000

[ LogP ]:
5.44

[ 外观性状 ]:
白色到灰白色或浅黄色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.595

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

达卡他韦安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 安全声明 (欧洲) ]:
24/25

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